Conclusiones sobre los nuevos datos relativos a los inhibidores de la TQB para LLC y LCM de la Junta Anual de SOHO 2022

Principales conclusiones

• Los primeros ensayos del pirtobrutinib para el linfoma de células del manto han demostrado ser eficaces en pacientes pretratados, incluso aquellos que han recibido inhibidores de la TQB anteriormente.
• Los datos de la fase III demostraron beneficios en cuanto a supervivencia libre de progresión con ibrutinib/venetoclax frente a chlorambucil/obinutuzumab en pacientes de edad más avanzada y peor forma física con leucemia linfocítica crónica previa sin tratar.

No dejan de aparecer nuevos datos sobre tratamientos para el linfoma de células del manto (LCM) y la leucemia linfocítica crónica (LLC). En este comentario, el Dr. Christopher R. Flowers, MS, y la Dra. Kami Maddocks hablan sobre estudios seleccionados de inhibidores de la TQB extraídos de la Junta Anual de SOHO 2022 y su posible efecto en el estándar de atención médica actual de estas neoplasias hematológicas.

LCM: BRUIN

Dra. Kami Maddocks:
El estudio BRUIN evaluó el pirtobrutinib, un inhibidor de la TQB no covalente o reversible que se diferencia de los tres inhibidores de la TQB aprobados actualmente para el LCM en que todos ellos son covalentes o irreversibles y se han aprobado en el ámbito de la enfermedad en recidiva/refractaria (R/R) tras ≥1 tratamiento previo.

Se trató de un estudio de fase I/II que incluyó a 134 pacientes con LCM R/R, de los cuales 111 pudieron evaluarse para obtener resultados. La mayoría (100 pacientes) se había sometido a un tratamiento previo con un inhibidor de la TQB, una combinación de pacientes cuya enfermedad había progresado o que habían dejado el tratamiento por otras razones, de los cuales el 51 % respondió al pirtobrutinib. Lo normal es que si hay progresión con uno de los inhibidores de la TQB aprobados actualmente, no veamos respuesta si cambiamos a un agente covalente diferente. Lo que sí podemos hacer es cambiar a un inhibidor de la TQB alternativo debido a la toxicidad y obtener una respuesta, y puede que veamos que reaparece la misma toxicidad o no. Resulta emocionante ver este nuevo tipo de inhibidor de la TQB que se fija de forma diferente y aun así puede obtener respuesta en pacientes cuya enfermedad ha progresado tras un tratamiento previo con un inhibidor de la TQB.

Hubo una pequeña población de pacientes que no habían recibido un inhibidor de la TQB antes (11 pacientes), y la tasa de respuesta general en dichos pacientes fue mucho mayor (de un 82 %); sin embargo, sin una comparación directa, es probablemente similar a lo que vemos con los tres inhibidores de la TQB aprobados. La media de tratamientos previos era de 3, y había algunos pacientes con un tratamiento previo intenso, una cifra pequeña de pacientes receptores de trasplante o con tratamiento celular previo. En cuando a la duración de la respuesta, si bien el seguimiento medio fue relativamente breve, en los casos de pacientes que sí respondieron, cerca de un 75 % ha mantenido la respuesta en el seguimiento medio de 8 meses.

No hubo toxicidades limitante de dosis en la parte de la fase I. Las toxicidades más comunes, independientemente del grado, fueron fatiga, diarrea, neutropenia y lesiones, aunque solamente la fatiga se presentó en el 20 % o más de los pacientes. Algunas de las toxicidades que nos preocupan sobre los inhibidores de la TQB, como los hematomas, las hemorragias (incluida las graves) y la fibrilación articular, se presentaron en un pequeño porcentaje de pacientes que habían sido tratados con pirtobrutinib: hemorragia de cualquier grado en el 8 % y fibrilación auricular/palpitaciones en el 2 %. Solamente 6 pacientes (o el 1 %) dejaron el tratamiento debido a acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento. Así que, en este momento, el pirtobrutinib sí parece tener un perfil de toxicidad favorable.

En resumen: tenemos un inhibidor de la TQB que se fija de forma diferente, actúa en pacientes cuya enfermedad avanzó con inhibidores de la TQB previos y parece seguro. El ensayo de fase III BRUIN-MCL-321 (NCT04662255) en curso aleatoriza a pacientes con LCM tratados previamente, pero no con inhibidores de la TQB, para tratarlos con pirtobrutinib frente al inhibidor de la TQB que escoja el investigador de entre los 3 aprobados. En este momento, parece que el pirtobrutinib podría ser una opción que utilizaríamos en un ámbito de progresión y tratamiento con un inhibidor de la TQB covalente si recibiera la aprobación, pero dado que el ensayo de fase III sigue en curso, veremos si realmente ese será el ámbito futuro para este agente o si el pirtobrutinib será el inhibidor de la TQB preferente y el primero que se contemple antes que el resto de los inhibidores de la TQB aprobados actualmente.

Dr. Christopher R. Flowers, MS:
Yo también quedé impresionado con el alto porcentaje de pacientes de este estudio que habían recibido un inhibidor de la TQB previo. Sé que no es justo hacer comparaciones directas entre ensayos, pero en términos del perfil de toxicidad, ¿cómo cree que se compara el pirtobrutinib con el resto de inhibidores de la TQB, especialmente los inhibidores de la TQB de segunda y última generación?

Dra. Kami Maddocks:
En general, el pirtobrutinib parece tener un mejor perfil de seguridad, incluidos los acontecimientos adversos de especial interés. En particular, parece que los episodios cardíacos pueden ser incluso más favorables que los de los inhibidores de la TQB covalentes de segunda generación. Pero, repito, con un seguimiento tan breve, se trata solo de una evaluación preliminar. Sí creo que el ensayo aleatorizado nos confirmará si este perfil de toxicidad realmente es preciso y, cuando se haga un seguimiento más prolongado, veremos si observamos más toxicidades acumuladas.

Dr. Christopher R. Flowers, MS:
¿Qué opina de los resultados con pirtobrutinib en otras poblaciones con LCM que normalmente son difíciles de tratar en el ámbito de recidiva, como los pacientes que recaen tras un trasplante de células madre o tras un tratamiento de células CAR-T?

Dra. Kami Maddocks:
El pirtobrutinib tuvo una actividad similar en pacientes que habían recaído tras un trasplante o un tratamiento de células CAR-T, pero había tan pocos pacientes tratados en este estudio cuya enfermedad progresó tras el tratamiento de células CAR-T (6 pacientes) que creo que es demasiado pronto para confirmar nada. Espero que, conforme vayan madurando los datos, dispongamos de más información sobre los resultados de estos diferentes grupos de pacientes.

LLC: GLOW

Dr. Christopher R. Flowers, MS:
El estudio GLOW evaluó el régimen de combinación de ibrutinib/venetoclax frente a la combinación chlorambucil/obinutuzumab en pacientes con LLC sin tratamiento previo. En este ensayo se observó la combinación de un inhibidor de la TQB y venetoclax durante un tiempo limitado. En total, se suministraron 12 ciclos de tratamiento en el régimen de tratamiento oral de combinación después de una fase inicial de ibrutinib, y eso se comparó con el régimen de chlorambucil/obinutuzumab, que es un régimen aprobado en el contexto de primera línea para pacientes con LLC. Este ensayo incluyó a pacientes de edad más avanzada y peor forma física, pero excluyó a pacientes que tuvieran deleción del 17p o mutación de TP53. En este caso, la combinación de chlorambucil y obinutuzumab se administró durante 6 ciclos, por lo que también es un tratamiento de duración limitada.

Este ensayo sí reveló un aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) con la combinación de ibrutinib/venetoclax frente a chlorambucil/obinutuzumab y, transcurridos 34 meses de seguimiento, se constató un beneficio constante. Si observamos la SLP a los 30 meses, fue cerca del 81 % del grupo que había recibido ibrutinib/venetoclax frente a aproximadamente el 36 % que había recibido chlorambucil/obinutuzumab. Aún no hay datos que sugieran que hay un beneficio general en cuanto a supervivencia, pero el seguimiento de este estudio sigue siendo relativamente breve y las curvas de SLP son bastante diferentes entre las dos poblaciones.

También se presentaron datos que observaban la enfermedad mínima residual (EMR) indetectable utilizando ensayos que definían la EMR a un nivel de 10^-4 y 10^-5. Se evaluó la EMR tanto en la médula ósea como en la sangre periférica, y la combinación de ibrutinib/venetoclax generaba una EMR indetectable más habitualmente. Un ejemplo de ello es que si observamos el nivel 10-⁵, la forma más sensible de observar la EMR, en el compartimento de la médula ósea, aproximadamente el 41 % de pacientes que recibieron ibrutinib/venetoclax presentaron una EMR indetectable, frente a únicamente cerca del 8 % de los pacientes en el grupo del chlorambucil/obinutuzumab. Es más, el beneficio de EMR se mantuvo en varios subgrupos especificados previamente, incluso por edad, estatus del Eastern Cooperative Oncology Group, escala de puntuación de enfermedad acumulada para pacientes con puntuación de LLC, etapa Rai, enfermedad voluminosa, deshidrogenasa láctica elevada en la situación inicial, estado de IGHV y estado de deleción del 11q.

También evaluaron la dinámica de la EMR en la fase tras el tratamiento y evaluaron la constancia de la EMR indetectable, que se define como varias mediciones de EMR indetectable a los 3 meses y a los 12 meses tras el final del tratamiento. La tasa del grupo del ibrutinib/venetoclax fue del 80,4 % utilizando el nivel 10^-5, lo que sugiere que no solo los pacientes lograron una remisión profunda, sino que dichas remisiones se mantuvieron incluso después de dejar el tratamiento, lo que respalda el enfoque del tratamiento de duración limitada. Se trata de datos sugerentes sobre el uso de la combinación de ibrutinib/venetoclax en un contexto de LLC.

Se trata de una combinación que se ha estudiado en otros contextos, como el LCM. Dra. Maddocks, ¿qué opina de estos datos sobre la LLC? ¿Qué podría deparar tanto para pacientes de LLC como para pacientes de LCM, con los que también nos plantearíamos utilizar este enfoque?

Dra. Kami Maddocks:
Creo que es interesante. En el caso de la LLC, sabemos que inhibir la TQB en el contexto de primera línea es una buena opción terapéutica. También sabemos que la combinación de venetoclax/obinutuzumab es una buena opción terapéutica de primera línea y duración limitada. Creo que entonces se plantea la siguiente pregunta: ¿la combinación de un inhibidor de la TQB más venetoclax es mejor que los regímenes individuales aprobados actualmente? Sí que creo que el tratamiento de duración limitada en este caso es una buena opción, porque cuando se suministra un inhibidor de la TQB en un contexto de primera línea, se suministra hasta la progresión de la enfermedad, y algunos pacientes experimentan una respuesta muy prolongada, pero pueden presentar toxicidad acumulada y, sin duda, tiene costes acumulados para los pacientes. ¿Cómo cree que podrían afectar estos datos a la práctica médica sobre la LLC?

Dr. Christopher R. Flowers, MS:
Creo que estos datos nos dan nuevas opciones de tratamiento en este contexto, pero esperaré a ver cómo evolucionan los datos antes de plantearme este enfoque en mi práctica médica. Pero es agradable poder ver las opciones de duración limitada con tratamientos de inhibidores de la TQB, especialmente en el contexto de primera línea de la LLC, en donde a veces se presentan pacientes con una enfermedad relativamente indolente. A veces puede ser difícil llegar al compromiso de tener una enfermedad relativamente indolente que debe controlarse con un tratamiento que debe administrarse durante el resto de la vida del paciente o hasta que haya progresión. En mi caso, me gusta plantear el tratamiento de duración limitada como una posible opción en este contexto.

Dra. Kami Maddocks:
Estoy de acuerdo, y hay datos sobre combinaciones para el LCM que también pueden resultar alentadores. Sabemos que los inhibidores de la TQB son eficaces como tratamiento de agente único en el contexto de segunda línea, pero también sabemos que casi todos los pacientes se vuelven resistentes al tratamiento con inhibidores de la TQB o la enfermedad progresa durante este. Así que se han tomado muchas medidas para mejorar tanto la tasa de respuesta como la duración de la respuesta observada con inhibidores de la TQB como agente único. El ensayo de fase III SYMPATICO (NCT03112174) en curso incluye una aleatorización de pacientes con ibrutinib como agente único frente a la combinación de ibrutinib más venetoclax en LMC R/R. Si este estudio muestra una mejora de los criterios de valoración principales, que incluyen tanto la seguridad como la eficacia del régimen de combinación en el contexto de LCM R/R, podría llegar a modificar la praxis. Con suerte, veremos resultados de este ensayo dentro de un año o así.

También hay estudios que están examinando esta estrategia en el contexto de primera línea. El ensayo de fase I/II OASIS estudió la combinación de ibrutinib y venetoclax, con obinutuzumab tanto en el contexto de R/R como en primera línea de LCM, y reveló una tasa de respuesta y tolerabilidad prometedora. El ensayo OASIS II (NCT04802590) está estudiando la combinación de ibrutinib/venetoclax y el anticuerpo monoclonal anti-CD20 en una población de primera línea de LCM. Por tanto, no hemos avanzado tanto con esta combinación como en el caso de la LLC, pero sí creo que nos estamos acercando y, con suerte, empezaremos a ver algunos de estos regímenes de combinación para el LCM transformarse en tratamientos con inhibidor de la TQB de duración limitada también en este contexto.

LLC: SHINE

Dr. Christopher R. Flowers, MS:
Los otros datos que se presentaron en la junta de SOHO procedían del estudio SHINE que se publicó en New England Journal of Medicine este año, que estudió la combinación de ibrutinib más bendamustina/rituximab en el contexto de primera línea para personas de edad más avanzada y que demostró que añadir el ibrutinib ofrecía beneficios. ¿Qué opina sobre el estudio SHINE? ¿Cómo afecta al tratamiento de primera línea de cara al futuro?

Dra. Kami Maddocks:
En lo que concierne a la función del tratamiento de ibrutinib con bendamustina/rituximab, tendremos que esperar y ver si se recibe la aprobación de la FDA y, en dicho caso, cuándo. El estudio mostró una mejora en la SLP, pero no arrojó diferencias en cuanto a supervivencia general. Algunas de las poblaciones de pacientes con mayor riesgo, como aquellos con histología blástica o mutación del TP53, no experimentaron una mejora de la SLP que tuviera relevancia estadística, y eso resultó decepcionante porque para los pacientes de riesgo alto habría sido agradable ver alguna señal.

En mi opinión, este régimen no es apropiado para todo el mundo, pero el motivo no se debe a la falta de beneficios generales en cuanto a supervivencia, sino a la toxicidad. Aunque hubo más fallecimientos debido a la progresión en el grupo de bendamustina/rituximab más placebo, hubo más muertes debido a la toxicidad en el grupo de bendamustina/rituximab más ibrutinib, y un mayor número de pacientes dejó el tratamiento debido a los acontecimientos adversos. Si bien no afirmaría que sea para todo el mundo, sí pienso que puede hablarse con el paciente y que hay pacientes que pueden beneficiarse de esta combinación. Lo que me resulta potencialmente más prometedor es que veremos datos sobre combinaciones que incluyen inhibidores de la TQB de segunda generación. Aunque esta combinación mejoró la SLP, implicó un coste de toxicidad, y si utilizamos lo que se cree que es un inhibidor de la TQB mejor tolerado o más seguro, ¿ofrecerá este beneficios sin el coste de toxicidad? En dicho caso, ese sí sería un régimen que recomendaría más en el contexto de primera línea.

Solo con estos datos, es difícil afirmar cuál es el mejor enfoque terapéutico inicial. ¿Tanto mejora los resultados suministrar el régimen de combinación de primeras que darles a los pacientes el régimen estándar de bendamustina/rituximab, seguido de rituximab como mantenimiento y, cuando la enfermedad progrese, darles el inhibidor de la TQB? El ensayo no se diseñó para responder a esa pregunta, pero es la pregunta que se acaba planteando, porque parece que los resultados podrían ser similares en pacientes tratados con tratamiento secuencial a los de los tratados con el tratamiento de combinación de primeras.

Dr. Christopher R. Flowers, MS:
Estoy totalmente de acuerdo. Esto plantea otra opción para algunos pacientes para los que se considere que suministrar un inhibidor de la TQB en el contexto de primera línea podría aportarle beneficios en su situación particular. Pero creo que el enfoque habitual de suministrar bendamustina/rituximab u otro régimen de primeras y, luego, utilizar inhibidores de la TQB en segunda línea sigue siendo una opción muy sensata para la mayoría de pacientes.

Dr. Christopher R. Flowers, MS:
Un ensayo intrigante del que espero que veamos datos pronto es el ensayo de fase III aleatorizado TRIANGLE (NCT02858258) sobre el LCM, en el que se abordó la cuestión de si los inhibidores de la TQB combinados con el tratamiento en un contexto de trasplante podría arrojar beneficios para los pacientes que tienen mayor riesgo, son más jóvenes y están en mejor forma para poder someterse a un trasplante. ¿Qué opina de este estudio y de los datos que veremos?

Dra. Kami Maddocks:
No estoy segura de lo que vamos a ver, pero este estudio está tratando de responder dos preguntas: (1) ¿Cuál es el beneficio de sumar un inhibidor de la TQB? Y (2) ¿cuál es el beneficio del inhibidor de la TQB con o sin el trasplante? ¿Podemos eliminar el trasplante y utilizar el inhibidor de la TQB al inicio con quimioterapia de combinación y como mantenimiento o dárselo con el mantenimiento tras el trasplante, o,por supuesto, no dárselo directamente? Lo que me gustaría ver de ese estudio es nuestra capacidad para eliminar el trasplante autólogo de células madre en algunos de estos pacientes y ser capaces de tratarlos con quimoinmunoterapia combinada y un inhibidor de la TQB. También sería interesante ver la toxicidad con el inhibidor de la TQB, porque esa fue una de las complicaciones del estudio SHINE, y varios pacientes tuvieron que dejar el tratamiento debido a la toxicidad. Quizá una población de pacientes más joven tolere más fácilmente la parte del mantenimiento.

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