Aperçu des nouvelles données sur les inhibiteurs BTK pour le traitement de la LLC et du LCM à l’occasion de la réunion annuelle de la SOHO 2022

Principaux points à retenir

• Les premiers essais du pirtobrutinib pour le traitement du lymphome à cellules du manteau ont démontré son efficacité chez les patients prétraités, y compris ceux qui avaient déjà reçu des inhibiteurs BTK
• Les données de la phase III ont démontré un avantage en termes de survie sans progression avec ibrutinib/venetoclax par rapport à chlorambucil/obinutuzumab chez les patients âgés et inaptes souffrant de leucémie lymphoïde chronique non traitée précédemment

De nouvelles données sur les traitements du lymphome à cellules du manteau (LCM) et de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) ne cessent d’apparaître. Dans ce commentaire, Christopher R. Flowers, MD, MS, et Kami Maddocks, MD, discutent de certaines études sur les inhibiteurs BTK présentées lors de la réunion annuelle de la SOHO 2022 et de leur impact potentiel sur la norme actuelle de soins dans ces hémopathies malignes.

LCM : BRUIN

Kami Maddocks, MD :
L’étude BRUIN a évalué le pirtobrutinib, un inhibiteur BTK non covalent ou réversible qui diffère des 3 inhibiteurs BTK actuellement approuvés pour le traitement du LCM, qui sont tous des inhibiteurs covalents ou irréversibles et sont approuvés dans le cadre d’une maladie récidivante/réfractaire (R/R) après ≥1 traitement antérieur. 

Il s’agissait d’une étude de phase I/II incluant 134 patients atteints de LCM R/R, dont 111 patients évaluables pour les résultats. La plupart (100 patients) avaient été exposés à une thérapie antérieure par inhibiteur BTK, qui était une combinaison de patients dont l’état avait progressé ou qui avait été interrompu pour d’autres raisons, dont 51 % ont répondu au pirtobrutinib. En règle générale, en cas de progression sous l’un des inhibiteurs BTK actuellement approuvés, nous ne constatons pas de réponse si nous passons à un autre agent covalent. En revanche, nous pouvons passer à un autre inhibiteur BTK en raison de sa toxicité et observer une réponse, et nous pouvons ou non observer la même toxicité à nouveau. C’est encourageant de voir ce nouveau type d’inhibiteur BTK qui se lie différemment et peut encore obtenir une réponse chez les patients dont l’état a progressé après une thérapie antérieure par inhibiteur BTK.

Il y avait une petite population de patients qui n’avaient pas reçu d’inhibiteurs BTK auparavant (11 patients), et le taux de réponse global chez ces patients était beaucoup plus élevé, soit 82 %, mais sans comparaison directe, ce taux est probablement similaire à celui que nous observons avec les 3 inhibiteurs BTK approuvés. Le nombre médian de thérapies antérieures était de 3, et il y avait quelques patients lourdement prétraités—un petit nombre qui avait reçu une greffe et une thérapie cellulaire antérieure. Quant à la durée de la réponse, bien que le suivi moyen soit relativement court, pour les patients qui ont répondu, un peu moins de deux tiers avaient maintenu leur réponse au suivi médian de 8 mois.

Il n’y a pas eu de toxicité limitant la dose dans la partie de la phase I. Les toxicités les plus courantes, tous grades confondus, étaient la fatigue, la diarrhée, la neutropénie et les contusions, seule la fatigue étant présente chez 20 % ou plus des patients. Certaines des toxicités qui nous préoccupent concernant les inhibiteurs BTK, tels que les ecchymoses, les hémorragies, y compris les hémorragies majeures, et la fibrillation atriale, sont survenues chez un faible pourcentage de patients traités par le pirtobrutinib : hémorragies de tout grade dans 8 % des cas et fibrillation/flutter atriale dans 2 % des cas. Seuls 6 patients, soit 1 %, ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables liés au traitement. Pour l’instant, le pirtobrutinib semble donc avoir un profil de toxicité favorable. 

En résumé, nous disposons d’un inhibiteur BTK qui se lie différemment, qui est actif chez les patients dont l’état progresse avec les inhibiteurs BTK précédents et qui semble sûr. L’essai de la phase III BRUIN-MCL-321 (NCT04662255), en cours, randomise les patients atteints de LCM n’ayant jamais reçu d’inhibiteur BTK et ayant déjà été traités, entre le pirtobrutinib et l’un des trois inhibiteurs BTK approuvés, choisi par le chercheur. À l’heure actuelle, il semble que le pirtobrutinib soit une option que nous utiliserions en cas de progression d’un inhibiteur BTK covalent s’il devait être approuvé. Toutefois, avec l’essai de phase III en cours, nous verrons si c’est vraiment le cadre futur de cet agent ou si le pirtobrutinib sera l’inhibiteur BTK de choix et considéré avant les autres inhibiteurs BTK actuellement approuvés.

Christopher R. Flowers, MD, MS :
J’ai également été impressionné par le pourcentage élevé de patients qui avaient déjà reçu un inhibiteur BTK dans cette étude. Je sais qu’il n’est pas juste de faire des comparaisons directes entre les essais, mais en termes de profil de toxicité, comment pensez-vous que le pirtobrutinib soit comparable aux autres inhibiteurs BTK, en particulier les inhibiteurs BTK de deuxième et dernière génération ?

Kami Maddocks, MD :
Dans l’ensemble, le pirtobrutinib semble avoir un meilleur profil de sécurité, y compris pour les effets indésirables présentant un intérêt particulier. Plus précisément, les événements cardiaques semblent être encore plus favorables que ceux des inhibiteurs BTK covalents de deuxième génération. Mais là encore, avec un suivi aussi court, il s’agit de mon évaluation très préliminaire. Je pense que l’essai randomisé nous montrera si ce profil de toxicité est vraiment précis, et avec un suivi plus long, nous verrons si des toxicités plus cumulatives sont observées.

Christopher R. Flowers, MD, MS :
Que pensez-vous des résultats obtenus avec le pirtobrutinib dans d’autres populations atteintes de LCM qui sont généralement difficiles à traiter dans le cadre d’une rechute, notamment celles qui rechutent après une greffe de cellules souches ou après une thérapie par cellules T CAR ?

Kami Maddocks, MD :
Le pirtobrutinib a eu une activité similaire chez les patients qui avaient rechuté après une greffe ou une thérapie par cellules T CAR, mais le nombre de patients ayant progressé après une thérapie par cellules T CAR (6 patients) qui ont été traités dans cette étude est si faible qu’il est trop tôt pour se prononcer. Il est à espérer qu’à mesure que ces données gagneront en maturité, nous disposerons de plus d’informations sur les résultats pour ces différents groupes de patients.

LLC : GLOW

Christopher R. Flowers, MD, MS :
L’étude GLOW a évalué le schéma d’association ibrutinib/vénétoclax par rapport à chlorambucil/obinutuzumab chez des patients atteints de LLC non traités précédemment. Cet essai a examiné l’association inhibiteur BTK et vénétoclax de manière limitée dans le temps. Au total, 12 cycles de thérapie ont été administrés dans le schéma thérapeutique oral combiné après une phase initiale d’ibrutinib et ont été comparés au schéma chlorambucil/obinutuzumab, qui est un schéma approuvé dans le cadre d’une utilisation en première intention pour les patients atteints de LLC. Cet essai a inclus des patients plus âgés et inaptes mais a exclu les patients qui présentaient une mutation TP53 connue ou une del(17p). Dans cet essai, le chlorambucil et l’obinutuzumab ont été administrés pendant 6 cycles, ce qui constitue à nouveau une thérapie limitée dans le temps. 

Cet essai a montré une survie sans progression (SSP) supérieure avec l’association ibrutinib/vénétoclax par rapport à l’association chlorambucil/obinutuzumab, et avec 34 mois de suivi, un avantage permanent a été constaté. Si l’on considère la SSP à 30 mois, elle était de près de 81 % pour le groupe ayant reçu ibrutinib/vénétoclax contre environ 36 % pour le groupe recevant chlorambucil/obinutuzumab. Aucune donnée ne permet encore d’affirmer qu’il existe un avantage en termes de survie globale, mais le suivi de cette étude est encore relativement court et les courbes de SSP sont très distinctes dans les deux populations.

Des données portant sur la maladie résiduelle minimale (MRM) indétectable ont également été présentées à l’aide d’essais définissant la MRM indétectable au niveau de 10^-4 et 10^-5. La MRM a été évaluée aussi bien dans la moelle osseuse que dans le sang périphérique, avec l’association ibrutinib/vénétoclax produisant plus fréquemment une MRM indétectable. Citons, à titre d’exemple, l’examen du niveau 10^-5, la manière la plus sensible d’observer la MRM, dans le compartiment de la moelle osseuse : environ 41 % des patients ayant reçu l’ibrutinib/vénétoclax présentaient une MRM indétectable contre seulement environ 8 % des patients du groupe chlorambucil/obinutuzumab. En outre, l’avantage de la MRM s’est maintenu dans les différents sous-groupes préspécifiés, notamment en fonction de l’âge, du statut de l’Eastern Cooperative Oncology Group, du score de l’échelle d’évaluation cumulative des maladies pour les patients atteints de LLC, de la classification de Rai, de la maladie volumineuse, du taux élevé de lactate déshydrogénase au départ, du statut IGHV et du statut del(11q).

Ils ont également évalué la dynamique de la MRM dans la phase post-traitement et ont évalué la MRM indétectable soutenue, définie par des mesures répétées de MRM indétectable à 3 mois et 12 mois après la fin du traitement. Ce taux pour le groupe ibrutinib/vénétoclax était de 80,4 % contre 26,3 % avec le niveau 10^-5, ce qui suggère que non seulement les patients atteignent des rémissions profondes, mais que ces rémissions profondes sont maintenues même après l’interruption de la thérapie, ce qui soutient cette approche thérapeutique limitée dans le temps. Ces données sont assez provocantes pour l’utilisation de l’association ibrutinib/vénétoclax dans le cadre de la LLC.

Il s’agit d’une combinaison qui a été étudiée dans d’autres contextes, notamment dans le LCM. Dr Maddocks, que pensez-vous de ces données sur la LLC, de ce que cela pourrait signifier pour les patients atteints de LLC, mais aussi pour les patients atteints de LCM pour lesquels nous pourrions envisager d’utiliser ce type d’approche ?

Kami Maddocks, MD :
Je pense que c’est intéressant. Dans le cas de la LLC, nous savons que l’inhibition de la BTK dans le cadre d’une utilisation en première intention est une bonne option thérapeutique. Nous savons également que le vénétoclax/obinutuzumab est une bonne option thérapeutique de première intention limitée dans le temps. Je pense que l’une des questions à traiter est la suivante : l’association d’un inhibiteur BTK et du vénétoclax est-elle meilleure que les schémas individuels actuellement approuvés ? Je suis convaincue que la thérapie limitée dans le temps est une bonne option, car lorsqu’on administre un inhibiteur BTK dans le cadre d’une utilisation en première intention, il est administré jusqu’à la progression de la maladie et certains patients obtiennent une réponse très longue, mais il peut y avoir une toxicité cumulative et certainement des coûts cumulatifs pour les patients. Comment pensez-vous que ces données peuvent affecter la pratique dans la LLC ?

Christopher R. Flowers, MD, MS :
Je pense que ces données peuvent nous donner de nouvelles options de traitement dans ce cadre, mais je préfère attendre de voir comment ces données évoluent avant d’envisager cette approche dans ma pratique. Mais c’est intéressant de voir que la thérapie par inhibiteur BTK offre des options limitées dans le temps, en particulier dans la LLC de première intention où l’on trouve parfois des patients présentant une maladie relativement indolente. Il est parfois difficile de trouver un compromis entre une maladie relativement indolente qui doit être contrôlée par une thérapie qui doit être administrée pour le reste de la vie du patient ou jusqu’à la progression de la maladie. Pour ma part, je trouve passionnant de voir que la thérapie limitée dans le temps est une option potentielle dans ce contexte.

Kami Maddocks, MD :
Je suis d’accord, et il y a des données d’association potentiellement intéressantes pour le LCM également. Nous savons que les inhibiteurs BTK sont efficaces en monothérapie dans le cadre d’une utilisation en deuxième intention, mais nous savons également que presque tous les patients deviennent résistants ou voient leur état progresser avec la thérapie par inhibiteur BTK. De nombreux efforts ont donc été déployés pour améliorer aussi bien les taux de réponse que la durée de la réponse observée avec les inhibiteurs BTK en monothérapie. L’essai de phase III SYMPATICO (NCT03112174) en cours comprend la randomisation de l’ibrutinib en monothérapie par rapport à l’association ibrutinib plus vénétoclax dans les cas de LCM R/R. Si cette étude montre une amélioration des critères d’évaluation primaires, qui comprennent la sécurité et l’efficacité du schéma d’association dans le cadre d’un LCM R/R, cela pourrait changer la pratique. Espérons que nous verrons les résultats de cet essai d’ici un an environ.

Il existe également des études portant sur cette stratégie dans le cadre d’une utilisation en première intention. L’essai de phase I/II OAsIs a porté sur l’association de l’ibrutinib et du vénétoclax avec l’obinutuzumab dans les cadres R/R et d’utilisation en première intention pour le LCM. L’essai a également démontré des taux de réponse et une tolérance prometteurs. L’essai OASIS II (NCT04802590) porte sur l’association ibrutinib/vénétoclax et anticorps monoclonal anti-CD20 dans une population soumise à un traitement de première intention contre le LCM. Nous n’en sommes donc pas encore au stade où en est la LLC avec cette association, mais je pense que nous y arrivons. Avec un peu de chance, nous commencerons à voir certains de ces schémas d’association dans le LCM qui conduiront à une thérapie limitée dans le temps à base d’inhibiteurs BTK dans ce cadre également.

LLC : SHINE

Christopher R. Flowers, MD, MS :
Les autres données présentées lors de la réunion de la SOHO provenaient de l’étude SHINE, publiée dans le New England Journal of Medicine au début de l’année, qui portait sur l’association ibrutinib plus bendamustine/rituximab dans le cadre d’une utilisation en première intention chez les personnes âgées et montrait que l’ajout de l’ibrutinib présentait des avantages. Que pensez-vous de l’étude SHINE ? Comment cela affecte-t-il le traitement de première intention à l’avenir ? 

Kami Maddocks, MD :
En ce qui concerne le rôle du traitement par ibrutinib plus bendamustine/rituximab, nous devrons attendre de voir si et quand nous obtiendrons une approbation de la FDA. L’étude a montré une amélioration de la SSP, mais il n’y a pas eu de différence dans la survie globale. Certaines des populations de patients à haut risque, comme les patients mutés blastoïdes et TP53 , n’ont pas connu d’amélioration statistiquement significative de la SSP, ce qui est décevant, car pour ces patients à haut risque, il aurait été agréable de pouvoir observer un signal.

À mon avis, ce schéma ne convient pas à tout le monde, mais la raison n’en est pas l’absence d’avantage en termes de survie globale, mais la toxicité. Même si le nombre de décès dus à la progression a été plus élevé dans le groupe bendamustine/rituximab plus placebo, le nombre de décès dus à la toxicité a été plus élevé dans le groupe bendamustine/rituximab plus ibrutinib, et le nombre de patients ayant interrompu le traitement en raison d’effets indésirables a été plus élevé. Certes, je ne dirais pas que c’est pour tout le monde, mais je pense que cela peut faire l’objet d’une discussion individuelle avec le patient et qu’il y a des patients qui pourraient bénéficier de l’association. Selon moi, les données sur les associations avec les inhibiteurs BTK de deuxième génération sont potentiellement les plus prometteuses. Si cette association a amélioré la survie sans progression, elle s’est faite au prix d’une certaine toxicité. Si nous utilisons un inhibiteur BTK considéré comme mieux toléré ou plus sûr, cela apportera-t-il un avantage sans le coût de la toxicité ? Si c’est le cas, alors c’est un schéma que je recommanderais davantage dans le cadre d’une utilisation en première intention.

Au vu de ces données, il est difficile de dire quelle est la meilleure approche thérapeutique initiale. Est-il vraiment préférable d’administrer au préalable le schéma d’association plutôt que d’administrer aux patients le schéma standard bendamustine/rituximab, suivi d’un entretien par rituximab, puis de leur administrer l’inhibiteur BTK lorsque leur état progresse ? L’essai n’a pas été conçu pour répondre à cette question, mais celle-ci se pose puisqu’il semble que les résultats soient similaires chez les patients traités par une thérapie séquentielle et par une thérapie combinée au préalable.

Christopher R. Flowers, MD, MS :
Je suis tout à fait d’accord avec vous. Il en résulte une autre option pour certains patients pour lesquels on estime qu’il pourrait y avoir un avantage dans cette situation particulière à administrer l’inhibiteur BTK dans le cadre d’une utilisation en première intention. Je pense néanmoins que l’approche commune consistant à administrer de la bendamustine/rituximab ou un autre schéma en première intention, puis à utiliser des inhibiteurs BTK en deuxième intention, reste une option très raisonnable pour la majorité des patients. 

Perspectives d’avenir

Christopher R. Flowers, MD, MS :
L’étude TRIANGLE (NCT02858258), une étude de phase III randomisée dans le traitement du LCM, est un essai fascinant dont nous espérons recevoir bientôt les résultats. Il s’agit d’une étude qui vise à déterminer si les inhibiteurs BTK, associés à une thérapie dans le cadre d’une greffe, peuvent présenter des avantages pour les patients à haut risque, suffisamment jeunes et en bonne santé pour subir une greffe. Que pensez-vous de cette étude et des données qui pourraient en découler ?

Kami Maddocks, MD :
Je reste dans l’incertitude quant à ce que nous allons voir, mais cette étude vise à répondre à deux questions : (1) Quel est l’avantage qui découle de l’ajout d’un inhibiteur BTK ? Et (2) Quel est l’avantage du recours à l’inhibiteur BTK avec ou sans la greffe ? Pouvons-nous éliminer la greffe et recourir à l’inhibiteur BTK en induction avec une chimiothérapie combinée et en entretien ou l’administrer en entretien après la greffe ou—bien sûr—pas du tout ? Ce que j’aimerais voir ressortir de cette étude, c’est notre capacité à éliminer l’autogreffe de cellules souches chez certains de ces patients et à les traiter avec une chimio-immunothérapie combinée à un inhibiteur BTK. Il sera également intéressant de voir la toxicité de l’inhibiteur BTK. En fait, cela a été une des difficultés de l’étude SHINE et un certain nombre de patients ont dû interrompre la thérapie en raison de la toxicité. Il est possible que dans une population de patients plus jeunes, la partie entretien soit plus facile à tolérer.

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