International Experts Address HCP Questions on BTK Inhibitors for CLL and MCL

Principales conclusiones:

• La decisión de cuándo recurrir a inhibidores de QBT y cuáles usar depende de muchos factores y se debe adaptar a cada paciente concreto.
• Se puede producir fibrilación auricular con los inhibidores de QBT, aunque puede no impedir su uso; los inhibidores covalentes de QBT de segunda generación —acalabrutinib y zanubrutinib— se asocian a tasas más bajas de fibrilación auricular en comparación con el ibrutinib.
• El inhibidor no covalente de QBT, pirtobrutinib, ha demostrado resultados prometedores en materia de eficacia y seguridad en ensayos clínicos en leucemia linfocítica crónica y linfoma de células del manto.

En este comentario adaptado de un debate entre el Dr. Othman Al-Sawaf y el Dr. Toby Eyre, MBChB, los expertos abordan importantes cuestiones relacionadas con el uso óptimo de los inhibidores de QBT aprobados y los datos clave de los nuevos inhibidores de QBT en fase de investigación en la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células del manto (LCM).

¿La fibrilación auricular impide utilizar los inhibidores de QBT aprobados?

Dr. Toby Eyre, MBChB:
Los inhibidores de QBT de segunda generación, zanubrutinib y acalabrutinib, se asocian a menores tasas de fibrilación auricular en comparación con el ibrutinib, un inhibidor de QBT de primera generación. Dicho esto, en el caso de los pacientes con antecedentes de fibrilación auricular e hipertensión, podría preferir una terapia de duración fija con un régimen basado en venetoclax frente a una terapia continua con un inhibidor de QBT aprobado. Sin embargo, está claro que hay que debatir sobre los pros y los contras de la terapia basada en venetoclax frente a la terapia con inhibidores de QBT de segunda generación en estos pacientes.

¿Deriva a los nuevos pacientes con LLC a un cardiólogo para que evalúe el riesgo de fibrilación auricular si empiezan a tomar un inhibidor de QBT?

Dr. Toby Eyre, MBChB:
No derivo de forma automática a todos mis pacientes a un cardiólogo. Lo que suelo hacer es evaluar el riesgo cardiovascular del paciente y evito los inhibidores de QBT si considero que el paciente presenta un riesgo especialmente alto. El uso de un inhibidor de QBT también dependería de las opciones de tratamiento disponibles para el paciente específico.

Si los pacientes presentan problemas cardiovasculares específicos (p. ej., hipertensión difícil de tratar), por supuesto que realizaré un ecocardiograma y un electrocardiograma para evaluar la hipertrofia ventricular y otras afecciones. Los datos del ensayo FLAIR de fase III han establecido recientemente que hay individuos con mayor riesgo de sufrir acontecimientos cardíacos repentinos.

En la mayoría de los pacientes con LLC, prefiero recetar inhibidores de QBT de segunda generación frente a ibrutinib debido al perfil cardiovascular relativamente mejor de los agentes de segunda generación. No obstante, creo que es importante considerar a los pacientes de forma individual a la hora de elegir una opción de tratamiento.

¿Cuáles son algunos de los mecanismos de resistencia a los inhibidores covalentes de QBT?

Dr. Toby Eyre, MBChB:
Cada vez se sabe más de los mecanismos de resistencia a los inhibidores covalentes de QBT. Con frecuencia se observa la mutación en el sitio de unión C481 en pacientes que han desarrollado resistencia a los inhibidores covalentes de QBT (p. ej., a acalabrutinib, ibrutinib y zanubrutinib). Puesto que la mutación del C481 contribuye a la resistencia a todos los inhibidores covalentes de QBT aprobados, el cambio a un inhibidor covalente de QBT diferente suele resultar ineficaz.

Aunque los inhibidores covalentes de QBT y los inhibidores no covalentes de QBT (p. ej., pirtobrutinib y nemtabrutinib) comparten objetivo (es decir, la QBT), los inhibidores covalentes de QBT forman enlaces irreversibles con QBT, mientras que los inhibidores no covalentes de QBT forman enlaces reversibles. Además, en comparación con los inhibidores covalentes de QBT, los inhibidores no covalentes de QBT no requieren el residuo C481 como sitio de unión para su actividad. Como consecuencia de ello, los inhibidores no covalentes de QBT son activos en pacientes que han adquirido mutaciones del C481 que transmiten resistencia.

¿De qué datos se dispone sobre los inhibidores no covalentes de QBT en fase de investigación?

Dr. Toby Eyre, MBChB:
De los inhibidores no covalentes de la BTK que se están investigando actualmente, el pirtobrutinib es el que está más avanzado en lo que se refiere a desarrollo clínico.

Dr. Othman Al-Sawaf:
La mayoría de los datos de los ensayos clínicos que tenemos sobre pirtobrutinib proceden del ensayo BRUIN, que es un ensayo de fase I/II en curso que examina el pirtobrutinib continuo en pacientes con LLC en recidiva/refractaria o linfoma no Hodgkin de células B.

Los pacientes de la cohorte de LLC (n = 261) estaban muy pretratados al inicio, y la mayoría había recibido previamente otro inhibidor de QBT. Asimismo, muchos presentaron una mutación del C481 de QBT. Aunque los pacientes de este ensayo presentaban características desfavorables de la enfermedad, pirtobrutinib se asoció a una tasa de respuesta global del 68 % en pacientes pretratados con un inhibidor de QBT. La mediana de supervivencia libre de progresión no se alcanzó en los pacientes con una mediana de 3 líneas de tratamiento previas, incluido un inhibidor de QBT, en una mediana de seguimiento de 9,4 meses. Esto es importante, porque puede ser muy difícil tratar a los pacientes muy pretratados y doblemente refractarios a los inhibidores de QBT y a los inhibidores de la BCL-2. Estos datos muestran que los inhibidores no covalentes de QBT brindan un perfil de eficacia distinto y bastante prometedor.

La falta de ensayos comparativos directos dificulta la comparación del perfil de eficacia y seguridad de pirtobrutinib con el de otros inhibidores de QBT. Sin embargo, los datos del ensayo BRUIN sugieren que las toxicidades cardiovasculares son poco frecuentes (fibrilación auricular de cualquier grado y grado ≥3: 2 % y <1 % de los pacientes, respectivamente; hipertensión de cualquier grado y grado ≥3: 7 % y 2 %). Los ensayos comparativos de fase III en curso deberían proporcionar más información sobre la eficacia y seguridad relativas de pirtobrutinib dentro del panorama de los inhibidores de QBT.

Dr. Toby Eyre, MBChB:
Los datos con pirtobrutinib en pacientes con LCM previamente tratados también proceden del ensayo BRUIN. Los pacientes de la cohorte de LCM (n = 134) habían recibido una mediana de 3 líneas de tratamiento previas, y casi todos los pacientes habían recibido inhibidores covalentes de QBT con anterioridad; además, la mayoría de los pacientes interrumpieron el tratamiento previo con inhibidores de QBT debido a la progresión y no a la toxicidad.

Entre los pacientes de la cohorte de LCM con tratamiento previo con inhibidores de QBT, pirtobrutinib se asoció con una tasa de respuesta global del 51 % y una tasa de respuesta completa del 25 % en una mediana de seguimiento de 8,2 meses. A pesar de que los datos de la cohorte de LCM se derivan de un período de seguimiento muy breve, intriga el hecho de que, aunque la mayoría de los pacientes eran resistentes a los inhibidores covalentes de QBT, más de la mitad seguían siendo sensibles a la inhibición muy selectiva de QBT. La duración media de la respuesta fue de aproximadamente 18 meses, lo que significa que las respuestas observadas fueron duraderas y resulta impresionante dado el perfil de alto riesgo de estos pacientes. Será interesante hacer un seguimiento de los resultados del ensayo aleatorizado de fase III BRUIN-MCL-321 en curso, que es un ensayo comparativo directo que examina el pirtobrutinib en comparación con el inhibidor de QBT elegido por el investigador (ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib) en pacientes con LCM tratados previamente. En la actualidad, este ambicioso ensayo está preseleccionando pacientes y presenta un diseño de superioridad.

En los pacientes con LLC con depósito de cadenas ligeras en los riñones, ¿cómo gestionaría el tratamiento con un inhibidor de QBT dado que una sobrecarga de la LLC puede conducir a una insuficiencia renal?

Dr. Toby Eyre, MBChB:
En los pacientes con un fenómeno paraneoplásico, es importante el control del clon de la LLC a una velocidad moderada y, como consecuencia, también lo es el tiempo hasta la respuesta más profunda. Aunque los inhibidores de QBT son muy eficaces, puede requerir mucho tiempo lograr una remisión profunda con estos agentes;en algunos casos, superior a un año. En lo relativo a tiempo de respuesta, en comparación con los inhibidores de QBT, las combinaciones de un inhibidor de BCL-2 más un anticuerpo anti-CD20 son ventajosas porque se asocian con respuestas rápidas y profundas en pacientes que no han sido expuestos a esta combinación. Suponiendo que la combinación de un inhibidor de BCL-2 más un anticuerpo anti-CD20 se pueda administrar con seguridad, esta combinación sería mi enfoque preferido en este caso. Como alternativa, si se prefiere un inhibidor de QBT, una opción puede ser añadir un anticuerpo anti-CD20.

Dr. Othman Al-Sawaf:
Estoy de acuerdo. La adición de un anticuerpo anti-CD20 a un inhibidor de QBT puede agilizar el tiempo que se tarda hasta una remisión completa, o al menos, más profunda. Además, aunque no se ha establecido definitivamente que el nivel de linfocitosis tenga una repercusión pronóstica en la función renal, es importante tener en cuenta los niveles de linfocitosis, sobre todo en los pacientes con problemas renales y una sobrecarga de LLC.

Dr. Toby Eyre, MBChB:
Coincido. Además, probablemente vigilaría la proporción de cadenas ligeras y la carga de cadenas ligeras en lugar de la linfocitosis. Creo que estas mediciones serían probablemente una mejor medida de la respuesta potencial al tratamiento.

¿Los inhibidores de la BTK conllevan un riesgo de sangrado subcutáneo?

Dr. Othman Al-Sawaf:
Todos los inhibidores de QBT se asocian a un cierto riesgo elevado de sangrado subcutáneo. Sin embargo, dicho riesgo varía en función del inhibidor de QBT concreto. Los inhibidores de QBT de segunda generación pueden acarrear menor riesgo relativo de hemorragia que el ibrutinib, según los datos comparativos de los ensayos de fase III ALPINE y ELEVATE-RR. Por ejemplo, se observaron hemorragias en el 38 % de los pacientes que recibieron acalabrutinib y en el 51 % de los que recibieron ibrutinib en ELEVATE-RR. Se notificaron hematomas y hemorragias en el 22 % y el 7 % de los pacientes que recibieron pirtobrutinib en BRUIN, pero ensayos aleatorios más amplios proporcionarán datos más significativos con este agente.

¿Qué profilaxis antiinfecciosa recomienda antes de iniciar un inhibidor de QBT?

Dr. Othman Al-Sawaf:
Los datos de estudios de cohortes retrospectivos que examinan la incidencia de infecciones oportunistas con los inhibidores de QBT y BCL-2 han demostrado que la incidencia asociada a estos agentes es baja. En la mayoría de las directrices, no hay recomendaciones sobre la profilaxis para prevenir infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis (PCP). Del mismo modo, no hay directrices para la profilaxis antiviral.

Por lo tanto, en mi consulta no utilizo agentes profilácticos antiinfecciosos, ni recomendamos o aplicamos estas terapias. Las únicas infecciones oportunistas que me preocupan en los pacientes que reciben inhibidores de QBT (especialmente en los que reciben altas dosis de esteroides) son las infecciones fúngicas.

Dr. Toby Eyre, MBChB:
No creo que un inhibidor de QBT por sí solo sea lo que influye en el riesgo de infecciones oportunistas, sino más bien el contexto de uso. Hay otros factores (p. ej., la inmunodepresión resultante de enfermedades autoinmunes o el uso prolongado de esteroides), además del propio inhibidor de QBT, que influyen en el riesgo de infección oportunista. Esto se ve respaldado por los datos que muestran que cuando los inhibidores de QBT se administran como tratamiento de primera línea, el riesgo de PCP no parece aumentar. Sin embargo, en los pacientes muy pretratados que han estado profundamente inmunodeprimidos durante varios años, pueden ser adecuados los antifúngicos y la profilaxis de la PCP.

¿Se puede recuperar la LLC rápidamente después de suspender cada uno de los inhibidores de QBT?

Dr. Toby Eyre, MBChB:
Los inhibidores covalentes de QBT se asocian a un riesgo de reagudización tras su interrupción. Hay que tener en cuenta que cuando la LLC está en remisión profunda, no tiende a rebrotar después de haber suspendido el tratamiento con inhibidores de QBT. Los datos del ensayo ECOG 1912 (ensayo aleatorizado de fase III que comparaba una combinación de ibrutinib más rituximab con fludarabina/ciclofosfamida/rituximab en pacientes con LLC sin tratamiento previo) demostraron que el ibrutinib se puede asociar a remisiones con una duración de hasta 2 años. No obstante, es importante considerar cuál será el siguiente paso del tratamiento antes de suspender un inhibidor de QBT.

Dr. Othman Al-Sawaf:
Estoy de acuerdo. Los datos del ensayo ECOG 1912 fueron sorprendentes en el sentido de que, básicamente, mostraron que si un paciente presenta una respuesta al tratamiento con inhibidores de QBT y posteriormente lo interrumpe debido a la toxicidad, por ejemplo, puede haber un tiempo prolongado (superior a una mediana de 20 meses en el estudio) antes de observar una progresión sintomática.

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