International Experts Address HCP Questions on BTK Inhibitors for CLL and MCL

Punti chiave:

• La scelta terapeutica di quale inibitore di BTK utilizzare e quando utilizzarlo dipende da molti fattori e deve essere adattata al singolo paziente.
• La fibrillazione atriale può insorgere a seguito della somministrazione di inibitori di BTK, anche se non ne preclude l'uso; gli inibitori di BTK covalenti di seconda generazione, acalabrutinib e zanubrutinib, sono associati a tassi inferiori di fibrillazione atriale rispetto a ibrutinib.
• L'inibitore di BTK non covalente pirtobrutinib ha mostrato risultati promettenti in termini di efficacia e sicurezza negli studi clinici sulla leucemia linfocitica cronica e sul linfoma a cellule mantellari.

Nel presente articolo, adattato da una discussione tra Othman Al-Sawaf, MD, e Toby Eyre, MBChB, MD, gli esperti affrontano importanti questioni riguardanti l'uso ottimale degli inibitori di BTK approvati e i dati più significativi relativi agli inibitori di BTK in fase di sperimentazione nella leucemia linfocitica cronica (CLL) e nel linfoma mantellare (MCL).

La fibrillazione atriale può impedire l'uso degli inibitori di BTK approvati?

Toby Eyre, MBChB, MD:
Gli inibitori di BTK covalenti di seconda generazione zanubrutinib e acalabrutinib sono associati a tassi inferiori di fibrillazione atriale rispetto a ibrutinib, un inibitore di BTK di prima generazione. Detto questo, per i pazienti con un'anamnesi di fibrillazione atriale e ipertensione, potrei preferire una terapia a durata fissa con un regime basato su venetoclax rispetto alla terapia continua con un inibitore di BTK approvato. Tuttavia, esiste chiaramente un dibattito sui pro e i contro della terapia a base di venetoclax rispetto a quella con inibitori di BTK di seconda generazione per questi pazienti.

I nuovi pazienti con CLL che iniziano ad assumere un inibitore di BTK vengono indirizzati a un cardiologo per valutare il rischio di fibrillazione atriale?

Toby Eyre, MBChB, MD:
Non invio automaticamente tutti i miei pazienti da un cardiologo. In genere valuto il rischio cardiovascolare del paziente ed evito gli inibitori di BTK se ritengo che il paziente sia particolarmente a rischio. L'utilizzo di un inibitore di BTK è da valutare anche in base alle opzioni di trattamento disponibili per il paziente specifico.

Se i pazienti hanno problemi cardiovascolari specifici (ad esempio, ipertensione difficilmente gestibile), provvederò sicuramente a sottoporli a un ecocardiogramma e a un elettrocardiogramma per valutare la presenza di ipertrofia ventricolare e altre problematiche. I dati emersi dallo studio FLAIR di fase III hanno recentemente indicato che ci sono individui che presentano un rischio più elevato di eventi cardiaci improvvisi.

Nella maggior parte dei pazienti affetti da CLL, preferisco prescrivere gli inibitori di BTK di seconda generazione rispetto a ibrutinib a causa del profilo cardiovascolare relativamente migliore che presentano gli agenti di seconda generazione. Tuttavia, ritengo che sia importante valutare i pazienti individualmente quando si sceglie un'opzione terapeutica.

A quali meccanismi si deve la resistenza agli inibitori covalenti di BTK?

Toby Eyre, MBChB, MD:
La comprensione dei meccanismi di resistenza agli inibitori covalenti di BTK è in costante aumento. Si osservano spesso mutazioni nel sito di legame C481 in pazienti che hanno sviluppato una resistenza agli inibitori covalenti di BTK (ad esempio, ad acalabrutinib, ibrutinib e zanubrutinib). Poiché la mutazione C481 favorisce la resistenza a tutti gli inibitori covalenti di BTK approvati, il passaggio a un altro inibitore covalente di BTK è generalmente inefficace.

Sebbene gli inibitori di BTK covalenti e non covalenti (ad esempio, pirtobrutinib e nemtabrutinib) abbiano lo stesso target (cioè BTK), gli inibitori di BTK covalenti formano legami irreversibili con BTK, mentre quelli non covalenti formano legami reversibili. Inoltre, rispetto agli inibitori di BTK covalenti, gli inibitori non covalenti di BTK non richiedono un sito di legame con il residuo C481 per la loro attività. Di conseguenza, gli inibitori di BTK non covalenti risultano efficaci nei pazienti che hanno acquisito mutazioni C481 che conferiscono resistenza.

Quali sono i dati disponibili sugli inibitori BTK non covalenti in fase di sperimentazione?

Toby Eyre, MBChB, MD:
Tra gli inibitori di BTK non covalenti attualmente in fase di studio, pirtobrutinib è il più avanzato in termini di sviluppo clinico.

Othman Al-Sawaf, MD:
La maggior parte dei dati degli studi clinici di cui disponiamo su pirtobrutinib provengono dallo studio BRUIN, che è uno studio di fase I/II in corso che sta valutando la somministrazione continua di pirtobrutinib a pazienti affetti da CLL recidivata/refrattaria o da linfoma non-Hodgkin a cellule B.

I pazienti della coorte CLL (n = 261) presentavano un intenso pretrattamento al basale e la maggior parte di essi aveva ricevuto in precedenza un altro inibitore di BTK. Molti presentavano anche una mutazione BTK C481. Sebbene i pazienti di questo studio presentassero caratteristiche patologiche sfavorevoli, pirtobrutinib si è dimostrato in grado di garantire un tasso di risposta globale del 68% nei pazienti pretrattati con un inibitore di BTK. La sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata ancora raggiunta nei pazienti con una media di 3 linee di terapia precedenti, incluso un inibitore di BTK, con un follow-up mediano di 9,4 mesi. Questo è importante perché i pazienti sottoposti a pretrattamento intensivo e doppiamente refrattari agli inibitori di BTK e agli inibitori di BCL-2 possono essere molto difficili da gestire. Questi dati dimostrano che gli inibitori di BTK non covalenti possiedono un profilo di efficacia distinto e molto promettente.

La mancanza di studi head-to-head rende difficile confrontare il profilo di efficacia e sicurezza di pirtobrutinib con quello di altri inibitori di BTK. Tuttavia, i dati dello studio BRUIN indicano che le tossicità cardiovascolari sono rare (fibrillazione atriale di qualsiasi grado e di grado ≥3: 2% e <1% dei pazienti, rispettivamente; ipertensione di qualsiasi grado e di grado ≥3: 7% e 2%). Gli studi comparativi di fase III in corso dovrebbero fornire ulteriori informazioni sull'efficacia e la sicurezza di pirtobrutinib nel panorama degli inibitori BTK.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Lo studio BRUIN fornisce anche i dati relativi a pirtobrutinib nei pazienti con MCL precedentemente trattati. I pazienti della coorte MCL (n = 134) hanno ricevuto una mediana di 3 linee di terapia precedenti e quasi tutti hanno ricevuto precedenti inibitori di BTK covalenti; la maggior parte dei pazienti ha interrotto la terapia con inibitori di BTK a causa della progressione piuttosto che della tossicità.

Tra i pazienti della coorte MCL con precedente terapia con inibitore di BTK, pirtobrutinib è stato associato a un tasso di risposta globale del 51% e a un tasso di risposta completa del 25% a un follow-up mediano di 8,2 mesi. Sebbene i dati della coorte MCL derivino da un periodo di follow-up molto breve, è interessante notare che, nonostante la maggior parte dei pazienti fosse resistente agli inibitori di BTK covalenti, più della metà è risultata comunque sensibile all'inibizione molto selettiva di BTK. La durata mediana della risposta è stata di circa 18 mesi, pertanto le risposte osservate sono state durature, aspetto che—dato il profilo ad alto rischio di questi pazienti—è impressionante. Sarà interessante monitorare i risultati dello studio randomizzato di fase III BRUIN-MCL-321 in corso; uno studio head-to-head che esamina pirtobrutinib rispetto a un inibitore di BTK a scelta dello sperimentatore (ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib) in pazienti con MCL precedentemente trattati. Questo ambizioso studio sta attualmente reclutando pazienti e ha un piano di superiorità.

Come si può gestire il trattamento con un inibitore di BTK, nei pazienti affetti da CLL con deposito di catene leggere nei reni, dato che un sovraccarico di CLL può portare a un'insufficienza renale?

Toby Eyre, MBChB, MD:
Nei pazienti con un fenomeno paraneoplastico, il controllo del clone della CLL a velocità moderata è importante e, di conseguenza, lo è anche il tempo per ottenere la risposta più profonda. Sebbene gli inibitori di BTK siano molto efficaci, può essere necessario molto tempo per ottenere una remissione profonda con questi agenti—in alcuni casi, più di un anno. In termini di tempi di risposta, rispetto agli inibitori di BTK, le combinazioni di un inibitore di BCL-2 più un anticorpo anti-CD20 sono vantaggiose perché risultano associate a risposte rapide e profonde nei pazienti non ancora esposti a questa combinazione. Se la combinazione di inibitore di BCL-2 e anticorpo anti-CD20 potesse essere somministrata in modo sicuro, sarebbe il mio approccio preferito per questo caso specifico. In alternativa, se si preferisce un inibitore di BTK, si può aggiungere un anticorpo anti-CD20.

Othman Al-Sawaf, MD:
Sono d'accordo. L'aggiunta di un anticorpo anti-CD20 a un inibitore di BTK può accelerare i tempi di una remissione completa, o almeno di una remissione più profonda. Inoltre, sebbene non sia stato definitivamente stabilito che il livello di linfocitosi abbia un impatto prognostico sulla funzione renale, è importante tenere conto di tali livelli, in particolare nei pazienti con problemi renali e un sovraccarico di CLL.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Sono d'accordo. Inoltre, probabilmente monitorerei il rapporto e il carico di catene leggere piuttosto che la linfocitosi. Penso che queste misurazioni siano probabilmente un indicatore migliore della potenziale risposta al trattamento.

Gli inibitori di BTK comportano un rischio di sanguinamento SC?

Othman Al-Sawaf, MD:
Tutti gli inibitori di BTK sono associati a un rischio elevato di sanguinamento SC. Tuttavia, il rischio varia a seconda dello specifico inibitore di BTK. Gli inibitori BTK di seconda generazione potrebbero avere un rischio relativo di sanguinamento inferiore a quello di ibrutinib, in base ai dati comparativi degli studi di fase III ALPINE ed ELEVATE-RR. Ad esempio, sono stati osservati eventi di sanguinamento nel 38% dei pazienti che hanno ricevuto acalabrutinib e nel 51% dei pazienti che hanno ricevuto ibrutinib in ELEVATE-RR. Nello studio BRUIN sono stati segnalati lividi ed emorragie nel 22% e nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto pirtobrutinib, ma studi randomizzati più ampi forniranno dati più significativi su questo agente.

Quale profilassi antinfettiva consiglia prima di iniziare la somministrazione di un inibitore di BTK?

Othman Al-Sawaf, MD:
I dati provenienti da studi di coorte retrospettivi che hanno esaminato l'incidenza di infezioni opportunistiche con gli inibitori di BTK e BCL-2 hanno dimostrato che l'incidenza associata a questi agenti è bassa. Nella maggior parte delle linee guida, non ci sono raccomandazioni sulla profilassi per prevenire le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocisti (PCP). Allo stesso modo, non esistono linee guida per la profilassi antivirale.

Di conseguenza, nel mio ambulatorio non utilizzo agenti di profilassi anti-infettiva, né raccomandiamo o imponiamo queste terapie. Le uniche infezioni opportunistiche che mi preoccupano nei pazienti che ricevono gli inibitori di BTK—in particolare in quelli che ricevono dosi elevate di steroidi—sono le infezioni fungine.

Toby Eyre, MBChB, MD:
Non credo che sia solamente l'inibitore di BTK a influenzare il rischio di infezioni opportunistiche, ma piuttosto il contesto di utilizzo. Esistono altri fattori, oltre all'inibitore di BTK, (ad esempio, la soppressione immunitaria dovuta a condizioni autoimmuni o all'uso di steroidi a lungo termine) che influenzano il rischio di infezioni opportunistiche. Ciò è confermato dai dati che dimostrano che quando gli inibitori di BTK vengono somministrati come terapia di prima linea, il rischio di PCP non sembra aumentare. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a un pretrattamento intensivo che sono stati profondamente immunosoppressi per diversi anni, gli antimicotici e la profilassi della PCP possono essere appropriati.

La CLL può riacutizzarsi rapidamente dopo l'interruzione di ciascuno degli inibitori di BTK?

Toby Eyre, MBChB, MD:
Gli inibitori di BTK covalenti sono associati a un rischio di riacutizzazione dopo l'interruzione. Va notato che quando la CLL è in remissione profonda, non tende a ripresentarsi dopo l'interruzione della terapia con inibitori di BTK. I dati dello studio ECOG 1912—uno studio randomizzato di fase III che ha confrontato la combinazione di ibrutinib più rituximab con fludarabina/ciclofosfamide/rituximab in pazienti con CLL naive al trattamento—hanno dimostrato che ibrutinib può essere associato a remissioni durature fino a 2 anni. È importante, tuttavia, considerare quale sarà la fase successiva del trattamento prima di interrompere un inibitore di BTK.

Othman Al-Sawaf, MD:
Sono d'accordo. I dati dello studio ECOG 1912 sono stati sorprendenti, in quanto hanno dimostrato che se un paziente ha una risposta alla terapia con inibitori di BTK e poi la interrompe, ad esempio a causa della tossicità, può trascorrere un tempo prolungato—una mediana di oltre 20 mesi secondo lo studio—prima che si osservi una progressione sintomatica.

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