Conclusiones sobre los nuevos datos relativos a los inhibidores de la TQB para LLC y LCM de la Conferencia del Pacífico sobre el Linfoma de 2022

Principales conclusiones

• Los primeros ensayos de pirtobrutinib para la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células del manto han demostrado ser eficaces en pacientes pretratados, incluso aquellos que han recibido inhibidores de la TQB anteriormente.
• El objetivo de los estudios en curso es determinar el tratamiento doble óptimo basado en venetoclax para el tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica crónica en una amplia población de pacientes y el inhibidor de la TQB idóneo para pacientes pretratados que sufren linfoma de células del manto y no han sido tratados con inhibidores de la TQB.

El tratamiento para la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células del mando (LCM) evoluciona constantemente. En este comentario, Matthew S. Davids, MD, MMSc, y Julie M. Vose, MD, MBA, hablan sobre estudios seleccionados de inhibidores de la TQB extraídos de la Conferencia del Pacífico sobre el Linfoma de 2022 y su posible efecto en el estándar de atención médica actual de estas neoplasias hemáticas.

LLC: BRUIN

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
El pirtobrutinib es un inhibidor de la TQB muy concreto no covalente, lo que lo hace diferente de los inhibidores de la TQB de primera generación aprobados actualmente. El ensayo BRUIN de fase I/II evaluó el pirtobrutinib (anteriormente LOXO-305) en pacientes con LLC/linfoma linfocítico pequeño (LLP) o linfoma de no Hodgkin de células B tras recibir al menos dos tratamientos previos, incluido un inhibidor de TQB. De los 618 pacientes incluidos, se evaluó a 261 pacientes con LLC. El grupo era representativo de los pacientes con LLC tratados previamente, con una media de edad de 69 años. Todos los pacientes habían recibido un inhibidor de la TQB anteriormente, y el 20 % de los pacientes habían recibido un inhibidor de la TQB previo y el inhibidor de las BCL-2 venetoclax, que comprendía a la población doblemente refractaria. Finalmente, se trataba de una población muy notable en cuanto a marcadores genéticos de alto riesgo como del(17p) o mutación de TP53, cuadro que presentaba más de un tercio de los pacientes.

En este estudio se ha visto una respuesta impresionante: la tasa de respuesta general (TRG) fue del 68 %. Esto resulta notable, teniendo en cuenta que realmente no existe un procedimiento médico habitual para estos pacientes. También se incluía un diagrama de cascada impresionante en el que se hacía hincapié en el hecho de que los pacientes —que habían dejado de tomar el inhibidor de la TQB anterior debido a una progresión o a la toxicidad— mostraron una respuesta equivalente al pirtobrutinib. Esta respuesta se observó en los diferentes grupos de riesgo, incluso en los pacientes que sufrían la clásica mutación de la TQB (C481S) de resistencia a los inhibidores de la TQB. Resulta de especial interés que estos pacientes respondieran igual de bien al pirtobrutinib al compararlos con los pacientes que no. Lo cierto es que este fármaco tiene potencial en cualquiera de los grupos de pacientes.

Finalmente, el perfil de seguridad del pirtobrutinib tiene buen aspecto, y en el caso de los pacientes con LLC, es un fármaco que se tolera bien. Se han presentado algunas de las toxicidades típicas relacionadas - con los inhibidores de la TQB, como los hematomas, aunque normalmente son de poca gravedad; las tasas de sangrado grave adicional son muy bajas y de prevalencia de fondo de fibrilación auricular e hipertensión. No hubo toxicidades que exigieran limitar la dosis. No llegaron a una dosis máxima tolerada, así que se determinó que 200 mg sería la dosis de cara al futuro. Creo que, si pensamos hacia dónde se dirige el campo de la recidiva de LLC, resulta emocionante saber que ahora se están lanzando ensayos de fase III con pirtobrutinib en comparación con los procedimientos médicos habituales. Espero que esto, en última instancia, tenga como consecuencia la aprobación de la FDA para el uso de pirtobrutinib en la LLC en recidiva/refractario.

Julie M. Vose, MD, MBA:
El perfil de toxicidad del pirtobrutinib tiene buena pinta. Si suponemos que los futuros ensayos de fase III arrojarán resultados similares y, además, demuestran la capacidad de superar algunos de los problemas de resistencia, ¿qué lugar cree que ocuparía el pirtobrutinib en el futuro en cuanto a tratamiento de pacientes con LLC?

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Esa es una pregunta crucial, y también se están lanzando ensayos para los expedientes de registro dirigidos a obtener la aprobación del pirtobrutinib como fármaco de primera línea. Por suerte, estos estudios llevarán su tiempo, ya que los pacientes con LLC tienden por lo general a progresar adecuadamente durante más tiempo. Creo que va a ser difícil reemplazar a los inhibidores de la TQB covalentes. Ciertamente, ahora sabemos que la secuencia de comenzar con un inhibidor de la TQB covalente y luego pasar a pirtobrutinib arroja buenos resultados, pero pasarán varios años hasta que dispongamos del orden opuesto en el que comenzamos con pirtobrutinib, y debemos determinar si los inhibidores de la TQB covalentes pueden ser eficaces en segundo lugar. Según los primeros informes, sí parece que esté surgiendo un patrón diferente de mutaciones de resistencia con los inhibidores no covalentes, y seguimos sin saber si los inhibidores de la TQB covalentes pueden superarlo. Pero, al hilo de tu comentario, dado que el perfil de toxicidad del pirtobrutinib tiene tan buena pinta, si realmente se mantiene así durante la fase III, podrá convertirse en la mejor molécula de su clase y utilizarse en entornos de primera línea habida cuenta de su perfil de seguridad y eficacia.

LLC: SEQUOIA

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
SEQUOIA es un ensayo de fase III de zanubrutinib, otro inhibidor de la TQB que aún no se ha aprobado para la LLC. SEQUOIA incluía varias cohortes, pero la que creo que tuvo mayor impacto fue la cohorte 1, la cohorte dirigida al registro en la que se aleatorizaron los pacientes para que recibieran zanubrutinib constante o un ciclo estándar de 6 meses de bendamustina y rituximab. Se trataba de una población con LLC de edad más avanzada, con un promedio de edad de aproximadamente 70 años y varios marcadores de riesgo. Esta cohorte excluía a pacientes de alto riesgo con del(17p).

Transcurridos 24 meses, los datos arrojados por el zanubrutinib eran muy optimistas. Quizá sea demasiado temprano para consultar un ensayo de primera línea de LLC, no obstante, a los 24 meses había una tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) del 85 % con zanubrutinib en comparación con el 70 % aproximadamente con bendamustina y rituximab (BR). Este beneficio se observó en los diferentes grupos de riesgo basados en la genética y en diversas características clínicas. El grupo que no mejoró de forma significativa su SLP fue el de los pacientes con LLC e IGHV con mutación, en el que el zanubrutinib tuvo una ventaja numérica, pero todavía sin significancia estadística. Es algo que cabe esperar con un seguimiento tan temprano, y a estos pacientes les irá bien con BR.

El perfil de seguridad continúa siendo bueno para el zanubrutinib, ya que muy pocos pacientes tienen que interrumpir el tratamiento debido a la toxicidad, aunque hay ciertos riesgos relacionados con la neutropenia y la hipertensión con el zanubrutinib. Si observamos los datos de los acontecimientos adversos, en una comparación aleatorizada de zanubrutinib y BR, lo que resulta más llamativo es que las tasas de fibrilación auricular eran equivalentes en ambos brazos —en torno a un 3 %—, y eso no se ha observado con otros inhibidores de la TQB, incluido el ibrutinib y el acababrutinib, con los que normalmente se ve una tasa de fibrilación auricular más alta en estas comparaciones aleatorizadas con quimioinmunoterapia. De nuevo, se trata de un seguimiento demasiado temprano, y será interesante ver si surge alguna diferencia con el tiempo; no obstante, desde una perspectiva de seguridad, resulta alentador.

Creo que una pregunta que se planteará será la siguiente: ¿cómo van a utilizar zanubrutinib con la LLC cuando la FDA lo haya aprobado? Tendremos tres grandes opciones en el entorno de primera línea —acalabrutinib, ibrutinib y zanubrutinib—, que también supondrán opciones para el entorno de recidiva. La conclusión es que, para los pacientes, es bueno tener opciones donde elegir. Todos estos fármacos tienen perfiles de acontecimientos adversos algo diversos, y probablemente utilizaremos los tres en la práctica clínica.

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sí, buena observación. ¿En qué perfil de paciente concreto tendería a alejarse del ibrutinib y enfocarse hacia estos nuevos inhibidores de la TQB?

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
En mi caso, los pacientes de edad más avanzada —especialmente aquellos con comorbilidades que impliquen enfermedad cardiovascular— son con los que estoy evitando utilizar ibrutinib actualmente, porque disponemos de datos de fase III que comparan directamente el acalabrutinib con el ibrutinib y el zanubrutinib con el ibrutinib y, para mí, las conclusiones de esos ensayos son que, especialmente para los pacientes con comorbilidades cardiovasculares, esta generación de inhibidores de la TQB covalentes se tolera mejor. Creo que hay pacientes que siguen siendo jóvenes y están en forma, por lo que toleran bien el ibrutinib —y es una dosis al día solamente, y la trayectoria de este fármaco es muy larga, por lo que se tiene mucha experiencia con él—, así que hay oportunidad para esos pacientes. En el caso de tener que decidir entre acalabrutinib y zanubrutinib, tenemos pacientes que sufren cefaleas, por ejemplo. Es un riesgo conocido del acalabrutinib, así que podrían ser pacientes en los que priorizar el zanubrutinib. Quizá tengamos pacientes con problemas de hipertensión, y parece que las tasas son algo mayores con el zanubrutinib, así que quizá comencemos el tratamiento de ese paciente con acalabrutinib. Quizá haya otros matices de los fármacos que hagan que nos decantemos por uno o por otro. 

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sí, sin duda alguna. Creo que otra cuestión que se debe comentar es que la hipertensión con ibrutinib en ocasiones aparece muy tarde, y se debe continuar monitorizando con atención a los pacientes. He visto cuadros de hipertensión años después, y puede ser muy sigilosa, así que se debe tener cautela al respecto. También hay otra población de pacientes con la que quizá sea deseable cambiar a un inhibidor de la TQB diferente.

[Nota del editor: hay disponible una herramienta interactiva digital que sirve como guía para gestionar los acontecimientos adversos asociados a los inhibidores de la TQB, puede encontrarla aquí.]

LLC: MAJIC

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
En último lugar, quiero mencionar el ensayo MAJIC, con el que se trata de dar respuesta a la siguiente pregunta: ¿cuál es el mejor tratamiento doble basado en venetoclax para el tratamiento de primera línea de la LLC para pacientes de cualquier lugar, cualquier edad y cualquier grupo de riesgo genético? Este ensayo aún no se ha activado, sino que es una comparación entre el grupo comparador estándar de venetoclax y obinutuzumab con una combinación de acalabrutinib y venetoclax. Se trata de un ensayo de no inferioridad con un criterio de valoración principal de SLP de 3 años.

Algo único de este ensayo es que ambos grupos tienen una duración de tratamiento guiada por la enfermedad mínima residual (EMR). Normalmente, el régimen aprobado de venetoclax más obinutuzumab es de un año para todos los pacientes, independientemente de su estado de EMR a final de dicho año. Para que la comparación sea más justa, ambos grupos tienen permitido medir la EMR al final del primer año de venetoclax. Aquellos pacientes que sean indetectables en cuanto a EMR interrumpirían el tratamiento, y aquellos que siguieran con EMR detectable pasarían a recibir un segundo año de venetoclax. Cabe señalar, conforme avanzamos a tratamientos para LLC con mayor limitación temporal, que todos los pacientes del ensayo MAJIC detendrán el tratamiento tras dos años de tratamiento basado en venetoclax, independientemente del estado de EMR en dicho momento.

Otro aspecto único de este ensayo es que estamos utilizando clonoSEQ, el enfoque de nueva generación basado en la secuenciación, para las pruebas de EMR. Esto nos permite llegar hasta un nivel de detección de 10^-5 de forma constante, en lugar de 10^-4 usando citometría de flujo, que se ha empleado tradicionalmente en los ensayos. Lo que se espera es que esto permita estratificar los riesgos de forma concisa e identificar a los pacientes que pueden interrumpir el tratamiento de forma segura y disfrutar de una SLP prolongada.

Los pacientes con LLC que necesiten tratamiento de primera línea y sean candidatos para venetoclax deberían poder optar a este ensayo. Una situación en la que quizá no sean buenos candidatos es si sufren un cuadro de disfunción renal importante. No obstante, este ensayo tiene una eligibilidad muy amplia, y prevemos que el reclutamiento será relativamente rápido.

Veremos si con el tiempo surgen diferencias. Otra pregunta clave que este ensayo ayudará a responder: ¿merece la pena utilizar el inhibidor de la TQB tan pronto o es mejor reservarlo para más tarde?

[Nota del editor: hay disponible una herramienta interactiva digital que sirve como guía para seleccionar el tratamiento para la LLC, puede encontrarla aquí].

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sí, creo que utilizar el ensayo clonoSEQ es un tema de debate realmente importante. No estoy segura de si se está empleando mucho en la comunidad actualmente, aunque se utilizaba en los ensayos originales de venetoclax, sin embargo ¿le resulta complicado utilizar el ensayo clonoSEQ?

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Me ha parecido muy fácil de enviar, y lo he estado haciendo principalmente para fines de diagnóstico en los pacientes que reciben tratamientos basados en venetoclax, especialmente venetoclax/obinutuzumab de primera línea. Está en lo cierto cuando comenta que no se pide ampliamente en la actualidad, especialmente fuera de los centros médicos académicos. Creo que tiene sentido porque, hasta el momento, realmente no hemos demostrado un beneficio para los pacientes que tienen un tratamiento guiado por la EMR, al menos no de forma definitiva en el caso de la LLC. Por eso, se está integrando en el ensayo MAJIC, para tratar de generar un conjunto de datos importante que demuestre que es factible conseguir una remisión prolongada después de una estrategia de interrupción de tratamiento guiado por la EMR. Este es tan solo uno de los muchos estudios diferentes que tratan de observar esto en el contexto de la LLC, incluso algunos estudios que comparan el tratamiento guiado por la EMR con el tratamiento de duración fija. Con suerte, en los próximos años, acumularemos suficientes datos para que la EMR sea determinante para la duración del tratamiento en pacientes con LLC. No obstante, creo que la carga de la prueba recae en que nosotros, los investigadores clínicos, demostremos que es útil antes de que se administre de forma generalizada.

LCM: BRUIN

Julie M. Vose, MD, MBA :
Ahora pasaremos al LCM, en el que repasaré el ensayo de fase I/II BRUIN de pirtobrutinib, que tenía un componente de células del manto que incluía a 134 patentes, una cifra muy elevada. El promedio de edad era de 70 años, algo bastante común para los pacientes de LCM. En su mayoría, los pacientes sufrían un LCM clásico, con histología blástica o pleomórfica en el 20 % de los pacientes. Los pacientes habían recibido un tratamiento bastante intenso, con una media de 3 tratamientos sistémicos previos; el 90 % había recibido inhibidores de la TQB anteriormente, casi todos se habían sometido a tratamiento con fármacos anti-CD20, aproximadamente un cuarto de ellos habían sido trasplantados y algunos habían recibido tratamiento de células CAR-T.

Al igual que con la LLC, la respuesta fue muy importante y muy interesante en esta población que había recibido este tratamiento tan intenso. La TRG fue del 51 %, y el 25 % de los pacientes remitieron completamente, lo que, de nuevo, debería ser realmente difícil en una población que ha recibido tanto tratamiento previo. La eficacia en pacientes que no habían sido tratados previamente con inhibidores de la TQB fue bastante alta, con una TRG del 82 %. El promedio de seguimiento fue de aproximadamente 8 meses, y la respuesta fue constante en el 60 % de los pacientes. De nuevo, creo que los resultados son interesantes e importantes, habida cuenta del tratamiento previo que habían recibido estos pacientes. Supuestamente, cuando esto se acerque más a primera, segunda o tercera línea, la respuesta será aún mayor.

El perfil de seguridad es bastante similar al observado en el subconjunto de LLC; se tolera bastante bien, sin toxicidades de grado 3 o 4. Hubo cuadros de hematomas de grado bajo (grado 1), sarpullidos y artralgia —los síntomas típicos de los inhibidores de la TQB—, pero casi ninguna toxicidad de grado 2 en ese rango, así que la tolerancia era muy buena, incluso contemplando la hipertensión.

Además de los datos de la LLC, esto demuestra que la tolerabilidad del pirtobrutinib es realmente excelente. Resulta muy útil en pacientes para los que ha fallado un inhibidor de la TQB diferente o han fallado múltiples tratamientos. Los siguientes ensayos están observando el pirtobrutinib en una población menos tratada previamente, y creo que será capaz de demostrar algunos de estos importantes resultados y la tolerabilidad que deseamos ver.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Creo que es probable que el pirtobrutinib consiga el certificado primero para el LCM, incluso antes que para la LLC, posiblemente gracias a una aprobación acelerada. Si ocurriera eso, ¿cómo funcionaría en su ejercicio profesional? ¿A qué pacientes se plantearía recetar pirtobrutinib ahora?

Julie M. Vose, MD, MBA:
Va a ser difícil, porque luego tenemos muchas opciones para el LCM, con 3 inhibidores de la TQB que ya han sido aprobados; este sería el cuarto. De nuevo, si observamos el perfil de toxicidad para los pacientes y tratamos de ver cuáles son las condiciones premórbidas en lo que concierne a la hipertensión o la fibrilación auricular, los problemas de coágulos o sangrado sería un aspecto que tener en cuenta. Quizá queramos observar los resultados con pirtobrutinib para pacientes con LCM blástico o anormalidades de TP53, pero, obviamente, aún no se sabe, porque no tenemos suficientes pacientes con esas anormalidades. Así que aún queda mucho por conocer, pero, con suerte, podremos responder a todo ello en futuros ensayos.

[Nota del editor: hay disponible una herramienta interactiva digital que sirve como guía para seleccionar el tratamiento para el LCM, puede encontrarla aquí].

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Correcto. Según observamos el futuro del pirtobrutinib para el LCM, ¿hay combinaciones particulares que tenga interés en que se exploren potencialmente en futuros ensayos?

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sí. Sin duda alguna, me interesa la combinación de pirtobrutinib con anticuerpos anti-CD20, porque también funcionan muy bien para el LCM. Y luego, si observamos los resultados a largo plazo, quizá después de un trasplante y utilizar inhibidores de la TQB con o sin anticuerpos anti-CD20. Creo que veremos todo tipo de combinaciones tanto en primera línea como en el entorno de recidiva, y seremos capaces de mejorar los resultados para los pacientes con LCM porque, por desgracia, sufren recaídas una y otra vez, al igual que los pacientes de LLC, y necesitamos varios tratamientos.

LCM: BRUIN MCL-321

Julie M. Vose, MD, MBA:
BRUIN MCL-321 es un ensayo internacional de fase III de gran envergadura con aproximadamente 500 pacientes en una aleatorización 1:1 de pirtobrutinib comparado con la elección de otro inhibidor de la TQB —acalabrutinib, ibrutinib o zanubrutinib— en pacientes con LCM y tratados previamente que no hayan recibido un inhibidor de la TQB con anterioridad. Básicamente, evalúa el primer inhibidor de la TQB para esta población de pacientes. Este supone un ensayo de gran importancia para observar si el pirtobrutinib es mejor en cuanto a los resultados y la toxicidad y, luego, obviamente, para observar las mutaciones del LCM y determinar si hay una población de pacientes particular para la que funcione mejor el pirtobrutinib. Este ensayo acaba de comenzar y, aunque pasará mucho tiempo antes de que se responda a estas preguntas, es importante hablar de él con los pacientes.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
¿Cree que estamos observando los criterios de valoración adecuados en este ensayo? ¿Cree que arrojará datos significativos?

Julie M. Vose, MD, MBA:
Lo creo. Están observando la tasa de respuesta, la SLP y la supervivencia general (SG). Será poco probable —al menos a corto plazo— que haya una ventaja de SG; habrá que hacer un seguimiento de estos pacientes durante mucho tiempo para comprobarlo. No obstante, es cierto que las tasas de respuesta y la SLP son criterios de valoración importantes, al igual que, obviamente, la tolerabilidad. También observamos el plazo de recidiva; y si se presentan mutaciones. Así que sí, creo que son buenos criterios de valoración. Este es un ensayo importante, y me interesará ver los resultados.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Sí, sin duda alguna también lo haré. Además, la comparación de seguridad será interesante, porque no disponemos de datos aleatorizados que comparen el pirtobrutinib con otros inhibidores de la TQB, y me pregunto si extrapolaremos de este estudio de LCM a la LLC si vemos diferencias de seguridad significativas entre estos fármacos diferentes.

LCM: BRIDGE

Julie M. Vose, MD, MBA:
El ensayo BRIDGE fue un estudio interesante. Este ensayo incluye a pacientes con LCM que no haya afectado al sistema nervioso central, que no se hayan sometido a un trasplante de células madre, que reciban iniciación con R-CHOP durante 3 ciclos, alternando con R-DHAP o regímenes similares durante 3 ciclos cada 21 días, y también reciban zanubrutinib en los ciclos 1, 3 y 5 con el régimen R-CHOP. Luego, si los pacientes responden parcialmente o mejoran, pueden pasar al trasplante autólogo de células madre conforme al procedimiento médico habitual. Reciben zanubrutinib de mantenimiento durante dos años tras el trasplante como parte del ensayo. El criterio de valoración principal es la negatividad de EMR, y los criterios de valoración secundarios son la SLP y la SG.

Se presentó un pequeño subconjunto inicial de este ensayo a la Conferencia del Pacífico sobre el Linfoma de 2022. Incluía a siete pacientes con un promedio de edad de 52 años y con la enfermedad, principalmente, en un estadio avanzado, como sería de esperar. Todos los pacientes tenían implicación de la sangre periférica y la médula ósea, así como cierta implicación gastrointestinal y de otra naturaleza, algo normal en cuadros de LCM. Se trata de un seguimiento breve —una media de 35 semanas únicamente—, pero fueron capaces de completar la prueba de EMR en la mayoría de pacientes y descubrieron que 5 de cada 7 pacientes había completado al menos una prueba de EMR y todos habían conseguido dar negativo en EMR en la sangre periférica y la médula ósea. Un paciente se había sometido a un trasplante de células madre.

En lo que concierne a seguridad, la mayoría de pacientes toleraba muy bien el zanubrutinib sin eventos adversos o complicaciones importantes. Solamente 2 de los 7 pacientes con zanubrutinib sufrieron neutropenia de grado 3/4.

Aunque estos datos son muy tempranos, se trata de un análisis y diseño muy interesantes. Creo que es algo que empezaremos a ver mucho; las diferentes combinaciones de quimioterapia, inmunoterapia e inhibidores de la TQB juntos.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Sí, sin duda. Una de las cosas que me resulta atractiva de este diseño es que es una cantidad de inhibidor de la TQB con plazo limitado tras esos dos años de mantenimiento.

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sí, el diseño del estudio es un inhibidor de la TQB de plazo limitado (2 años), que de nuevo creo que es un aspecto importante porque, por desgracia, los inhibidores de la TQB son caros, y recibir estos agentes durante un número ilimitado de años puede ser complicado para los pacientes, incluso desde un punto de vista toxicológico. Así que el factor de limitar el tiempo es muy importante.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Sí, estoy de acuerdo. También podría abrir la opción de utilizar el inhibidor de TQB de nuevo en otra línea de tratamiento si ha habido varios años de remisión. Así que hay muchas posibles ventajas en este aspecto.

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sí, tenemos la capacidad de combinar los diferentes tratamientos. Aguantar más tiempo sin tratamiento puede implicar que el linfoma vuelva a ser sensible a un agente particular o un fármaco similar. Así que, sobre todo en lo que concierne a inhibidores de laTQB, es un concepto importante.

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