Insights sobre novos dados com inibidores de BTK para LLC e LCM da edição 2022 da Conferência Pan-Pacífico sobre Linfomas (Pan Pacific Lymphoma Conference)

Principais conclusões

• Ensaios iniciais do pirtobrutinibe em leucemia linfocítica crônica e em linfoma de células do manto demonstraram eficácia em pacientes pré-tratados, inclusive naqueles que receberam inibidores de BTK anteriormente.
• Estudos em andamento buscam determinar a terapia de linha de frente dupla baseada no venetoclax ideal para o tratamento da leucemia linfocítica crônica em uma população de pacientes ampla; e o inibidor de BTK ideal para pacientes pré-tratados com linfoma de células do manto que sejam virgens de tratamento com inibidor de BTK.

O tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC) e do linfoma de células do manto (LCM) está em constante evolução. Neste comentário, Matthew S. Davids, MD, MMSc, e Julie M. Vose, MD, MBA, discutem estudos com inibidores de BTK selecionados da Conferência Pan-Pacífico sobre Linfomas 2022 e seu potencial impacto sobre o padrão atual de atendimento destas neoplasias hematológicas.

LLC: BRUIN

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
O pirtobrutinibe é um inibidor de BTK altamente específico que é não covalente, diferente dos inibidores de BTK covalentes de primeira geração atualmente aprovados. O estudo BRUIN de fase I/II avaliou o pirtobrutinibe (anteriormente chamado de LOXO-305) em pacientes com LLC/linfoma linfocítico pequeno (LLP) ou com linfoma não Hodgkin de células B após tratamento anterior com pelo menos 2 terapias, incluindo um inibidor de BTK. Dos 618 pacientes incluídos, foram avaliados 261 pacientes com LLC. O grupo era representativo, de pacientes com LLC previamente tratados, com uma idade mediana de 69 anos; todos os pacientes receberam anteriormente um inibidor de BTK; e 20% dos pacientes receberam anteriormente um inibidor de BTK e o inibidor de BCL2 venetoclax, compreendendo a população de duplos refratários. Por fim, esta foi uma população também enriquecida para marcadores de doenças genéticas de alto risco, como a mutação del(17p) ou TP53, que foi observada em mais de um terço dos pacientes.

Uma resposta muito impressionante foi observada neste estudo, com uma taxa de resposta global (TRG) de 68%. Isto é notável, considerando que realmente não há uma abordagem padrão de atendimento para estes pacientes. Também foi apresentado um gráfico em cascata impressionante, que destacou o ponto em que os pacientes — aqueles que haviam descontinuado seu inibidor de BTK anterior devido à progressão ou devido à toxicidade — tiveram uma resposta igual à do pirtobrutinibe. A resposta foi observada em diferentes grupos de risco, incluindo pacientes que têm a mutação clássica de resistência ao inibidor de BTK, BTK C481S. É particularmente interessante que estes pacientes responderam igualmente bem ao pirtobrutinibe, em comparação com os pacientes que não responderam. Este medicamento realmente tem potencial em ambos os grupos de pacientes.

Por fim, o perfil de segurança do pirtobrutinibe parece muito bom, e, em pacientes com LLC, este foi um medicamento bem tolerado. Nós observamos algumas das toxicidades típicas relacionadas aos inibidores de BTK, como hematomas, embora normalmente de baixo grau, com taxas muito baixas de sangramento maior e incidência histórica de fibrilação atrial e hipertensão. Não houve toxicidade limitante da dose. Eles não atingiram uma dose máxima tolerada; então, 200 mg foi selecionado como a dose a seguir. Eu acho empolgante, enquanto pensamos sobre o rumo que o campo da LLC recidivante está tomando, saber que os estudos de fase III estão sendo lançados agora com o pirtobrutinibe em comparação com os padrões de atendimento. Espera-se que isto acabe levando a uma aprovação por parte da FDA para o pirtobrutinibe na LLC recidivante/refratária.

Julie M. Vose, MD, MBA:
O perfil de toxicidade parece bom para o pirtobrutinibe. Supondo que os futuros estudos de fase III mostrem resultados semelhantes e, além disso, demonstrem a capacidade de superar alguns dos problemas de resistência, onde você acha que o pirtobrutinibe ficará no futuro, no que diz respeito à terapia para os nossos pacientes com LLC?

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Essa é uma questão crucial, e eles também estão lançando ensaios de registro para o pirtobrutinibe na linha de frente. Estes estudos, felizmente, levarão um longo tempo, pois os pacientes com LLC geralmente ficam bem por mais tempo. Eu acho que vai ser difícil suplantar os inibidores covalentes de BTK. Nós certamente sabemos, neste momento, que a sequência de se começar com um inibidor covalente de BTK e depois passar para o pirtobrutinibe é bem-sucedida, mas levará vários anos até que tenhamos a ordem oposta, onde começamos com o pirtobrutinibe e depois precisamos saber se os inibidores covalentes de BTK conseguem, subsequentemente, ser eficazes. A partir de relatórios iniciais, parece que um padrão diferente de mutações de resistência está surgindo com os inibidores não covalentes; e se os inibidores covalentes de BTK conseguem superar isso, esta permanece como uma questão em aberto. Mas, para o seu ponto, pelo fato de o perfil de toxicidade do pirtobrutinibe parecer muito bom, se isso realmente se mantiver na experiência da fase III, ele pode ser a molécula com o melhor desempenho (best-in-class) e ser utilizado na linha de frente, com base no perfil de segurança e de eficácia.

LLC: SEQUOIA

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
O SEQUOIA é um estudo de fase III do zanubrutinibe, outro inibidor covalente de BTK que ainda não foi aprovado em LLC. O SEQUOIA incluiu várias coortes, mas a que eu acho que será a mais impactante é a coorte 1, a coorte de registro em que os pacientes foram randomizados para receber o zanubrutinibe de forma contínua ou um curso padrão de 6 meses de bendamustina e rituximabe. Esta era uma população com LLC mais velha, com uma idade mediana de aproximadamente 70 anos e vários marcadores de risco. Esta coorte excluiu os pacientes de alto risco com del(17p).

Aos 24 meses, os dados parecem muito bons para o zanubrutinibe. É uma análise relativamente precoce para um estudo de LLC em linha de frente, mas, mesmo assim, aos 24 meses, houve uma taxa de sobrevida livre de progressão (SLP) de 85% com o zanubrutinibe, em comparação com aproximadamente 70% com bendamustina/rituximabe (BR). Este benefício foi observado em diferentes grupos de risco, com base na genética e em várias características clínicas. O único grupo sem melhora significativa na SLP foi o de pacientes com LLC e IGHV mutado, onde houve uma vantagem numérica, mas ainda não estatisticamente significativa, para o zanubrutinibe. Isso é esperado com um acompanhamento curto, e estes pacientes podem se dar bem com BR.

O perfil de segurança do zanubrutinibe continua muito bom, com muito poucos pacientes precisando descontinuar devido à toxicidade, mas existem alguns riscos em torno da neutropenia e da hipertensão com o zanubrutinibe. Observando os dados dos eventos adversos, em uma comparação randomizada de zanubrutinibe e BR, o mais impressionante foi que as taxas de fibrilação atrial foram equivalentes entre os 2 braços — na faixa de aproximadamente 3% —, e isso não foi observado com os outros inibidores de BTK, inclusive com o ibrutinibe ou o acalabrutinibe, onde normalmente observamos uma taxa mais alta de fibrilação atrial nestas comparações com quimioimunoterapia randomizadas. Novamente, este é um acompanhamento curto, e será interessante ver se surge alguma diferença ao longo do tempo, mas é muito encorajador do ponto de vista da segurança.

Eu acho que uma pergunta que surgirá é: como vamos usar o zanubrutinibe na LLC depois que ele for aprovado pelo FDA? Nós vamos ter 3 ótimas opções no cenário da linha de frente — acalabrutinibe, ibrutinibe e zanubrutinibe —, e estas também serão opções no cenário recidivado. A conclusão é que é bom que os pacientes tenham opções de escolha. Todos estes medicamentos têm perfis de eventos adversos um pouco diferentes, e, provavelmente, nós vamos usar todos os três na prática clínica.

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sim, esse é um bom ponto. Em que perfil de paciente específico você tenderia a evitar o ibrutinibe e optar por alguns destes novos inibidores de BTK?

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Para mim, os pacientes mais velhos — particularmente aqueles com comorbidades que envolvem doenças cardiovasculares — são os que estou evitando tratar com o ibrutinibe agora, porque já temos dados de fase III comparando acalabrutinibe vs. ibrutinibe e zanubrutinibe vs. ibrutinibe, e, para mim, as conclusões desses estudos são que, particularmente em pacientes com comorbidades cardiovasculares, esta próxima geração de inibidores covalentes de BTK é mais bem tolerada. Eu acho que ainda existem pacientes jovens e em forma que podem tolerar bem o ibrutinibe — e é uma única dose diária, além de haver um histórico muito longo com o medicamento e muita experiência —, então, há uma oportunidade para esses pacientes. Para a decisão entre o acalabrutinibe e o zanubrutinibe, temos pacientes, por exemplo, que sofrem de dores de cabeça. Esse é um risco conhecido com o acalabrutinibe; então, esse pode ser um paciente para o qual você priorizaria o zanubrutinibe. Podemos ter pacientes com problemas de hipertensão, e parece que as taxas são um pouco mais altas com o zanubrutinibe; por isso, talvez comecemos com o acalabrutinibe. Várias outras nuances entre estes medicamentos podem nos levar para um caminho ou para o outro.

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sim, absolutamente. Eu acho que a outra questão a ser levantada é que a hipertensão com o ibrutinibe acontece, às vezes, muito tarde, e você tem que continuar monitorando os pacientes com cuidado. Eu tenho visto a hipertensão acontecer anos depois, e ela pode se aproximar de você, e você tem que ter cuidado com isso. Portanto, essa é uma outra população de pacientes em que você pode querer mudar para um inibidor de BTK diferente.

[Nota do editor: está disponível uma ferramenta interativa on-line com orientações sobre o gerenciamento de eventos adversos associados ao inibidor de BTK em neoplasias hematológicas, e ela pode ser encontrada aqui.]

LLC: MAJIC

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Por fim, quero mencionar o estudo MAJIC, que está tentando responder à pergunta: Qual é a terapia dupla baseada no venetoclax ideal para o tratamento da LLC em linha de frente para todos os recém-chegados, todas as idades e todos os grupos de risco genético? Este ensaio ainda não foi ativado, mas ele é uma comparação do braço comparador padrão de venetoclax e obinutuzumabe com uma combinação de acalabrutinibe e venetoclax. Este é um estudo de não inferioridade com um desfecho primário de SLP de 3 anos.

Uma coisa que é única sobre este estudo é que ambos os braços têm a duração do tratamento guiada pela doença residual mínima (DRM). Normalmente, o regime aprovado de venetoclax mais obinutuzumabe é de 1 ano para todos os pacientes, independentemente da sua situação de DRM no final desse ano. Para fazer uma comparação mais justa, ambos os braços permitem uma medição de DRM ao final de 1 ano de venetoclax. Aqueles pacientes que são indetectáveis para DRM, interrompem o tratamento; e aqueles que ainda têm DRM detectável, continuam recebendo um segundo ano de venetoclax. Uma questão importante é que, como avançamos para terapias mais limitadas no tempo para a LLC, todos os pacientes do estudo MAJIC irão interromper o tratamento após 2 anos de terapia à base de venetoclax, independentemente da sua situação de DRM naquele momento.

Outro aspecto exclusivo deste estudo é que estamos usando a abordagem baseada em sequenciamento de próxima geração clonoSEQ em nossos testes de DRM. Isto está nos permitindo chegar a um nível de detecção de 10^-5 de forma consistente, em vez de 10^-4, por citometria de fluxo, que tradicionalmente tem sido utilizada em ensaios. A esperança é de que isto permita uma estratificação de riscos mais precisa e a identificação de pacientes que possam interromper a terapia com segurança e desfrutar de uma SLP longa.

Qualquer paciente com LLC que tenha necessidade de tratamento de linha de frente e que seja candidato a venetoclax deve ser elegível para este estudo. Uma situação em que ele pode não ser um grande candidato é no cenário de disfunção renal significativa. Mas este ensaio tem uma ampla elegibilidade, e prevemos que ele vai conseguir recrutar de forma relativamente rápida.

Com o tempo, vamos ver se surgem diferenças. Outra questão-chave que este estudo vai ajudar a abordar é: Vale a pena usar o inibidor de BTK logo no início, ou é melhor guardá-lo para mais tarde?

[Nota do editor: está disponível uma ferramenta interativa on-line com orientações sobre como selecionar o tratamento para LLC, e ela pode ser encontrada aqui.]

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sim, eu acho que o uso do ensaio clonoSEQ é um ponto de discussão muito importante. Não tenho certeza se ele está sendo muito utilizado na comunidade agora, ainda que ele tenha sido utilizado nos ensaios originais do venetoclax, mas você acha difícil de se usar o ensaio clonoSEQ?

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Nós achamos muito fácil de enviar e temos feito isto principalmente para fins de prognóstico em nossos pacientes que recebem regimes à base de venetoclax, particularmente venetoclax/obinutuzumabe na linha de frente. Você está certo(a) sobre ele não estar sendo amplamente pedido no momento, principalmente fora dos centros médicos acadêmicos. Acho que faz sentido, porque, até agora, nós não demonstramos nenhum benefício para os pacientes em utilizar a terapia guiada por DRM, pelo menos não de forma definitiva na LLC. É por este motivo que isto está sendo incorporado ao estudo MAJIC — para tentar gerar um grande conjunto de dados para mostrar que é viável obter remissões longas após uma estratégia de descontinuação do tratamento guiado por DRM. Este é apenas um dos muitos diferentes estudos que analisam isto neste momento na LLC, incluindo alguns estudos que comparam a terapia guiada por DRM com a terapia de duração fixa. Esperamos que, durante os próximos anos, consigamos reunir dados suficientes para que a DRM seja muito impactante, em termos de duração da terapia, em pacientes com LLC. Mas acho que o ônus da prova está em cima de nós, como investigadores clínicos, para demonstrarmos que ela é útil, antes de ser amplamente adotada.

LCM: BRUIN

Julie M. Vose, MD, MBA:
Passando para o LCM, vou revisitar o estudo BRUIN de fase I/II do pirtobrutinibe, que tinha um componente de célula do manto que incluía 134 patentes — um número bastante grande. A idade média foi de 70 anos, o que é bastante comum para pacientes com LCM. Em sua maioria, os pacientes apresentavam o LCM clássico, com histologia blastoide ou pleomórfica em aproximadamente 20% dos pacientes. Os pacientes foram pré-tratados de forma relativamente intensa, com uma média de 3 terapias sistêmicas anteriores; 90% receberam inibidores de BTK anteriormente; quase todos receberam antes terapia anti-CD20; aproximadamente um quarto recebeu antes transplante; e alguns receberam terapia com células CAR-T.

Assim como na LLC, as respostas foram muito importantes e muito interessantes nesta população fortemente pré-tratada. A TRG foi de 51%, e 25% dos pacientes tiveram remissões completas, o que novamente seria muito difícil nesta população fortemente pré-tratada. A eficácia em pacientes que eram virgens de inibidor de BTK foi bastante alta, com uma TRG de 82%. O acompanhamento médio foi de aproximadamente 8 meses, e as respostas estavam em andamento em 60% dos pacientes. De novo: para estes pacientes fortemente pré-tratados, eu acho que estes são resultados realmente interessantes e importantes. Logo, pode-se presumir que, quando isto for levado para mais perto da primeira, segunda ou terceira linha, as respostas serão ainda maiores.

O perfil de segurança foi muito semelhante àquele observado no subconjunto de LLC — muito bem tolerado, com quase nenhuma toxicidade de grau 3 ou 4. Houve alguns hematomas de baixo grau (grau 1), erupções cutâneas e artralgia — sintomas usuais do tipo inibidor de BTK —, mas quase nenhuma toxicidade de grau 2 nessa faixa; por isso, ele foi muito bem tolerado, inclusive no que diz respeito à hipertensão.

Além dos dados da LLC, isto mostra que a tolerabilidade do pirtobrutinibe é realmente excelente. Ele é muito útil em pacientes para os quais um inibidor de BTK diferente falhou, ou várias terapias falharam. Os próximos estudos estão analisando o pirtobrutinibe em uma população pré-tratada de forma menos intensa, e acho que eles serão capazes de mostrar alguns destes resultados importantes e a tolerabilidade que queremos ver.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Eu acho que é provável que o pirtobrutinibe receba um rótulo primeiro quanto ao LCM, até mesmo antes da LLC, possivelmente com base em uma aprovação acelerada. Se isso acontecesse, como iria funcionar na sua prática? Quais pacientes você consideraria tratar com o pirtobrutinibe agora?

Julie M. Vose, MD, MBA:
Isso vai ser difícil, porque, então, teremos muitas opções para o LCM, com 3 inibidores de BTK já aprovados — este seria o quarto. Novamente, analisar o perfil de toxicidade para os pacientes e tentar ver quais são as suas condições pré-mórbidas, no que diz respeito à hipertensão ou à fibrilação atrial, a problemas de coagulação ou de sangramento, seria um aspecto a considerar. Talvez desejemos analisar os resultados com o pirtobrutinibe para pacientes com anormalidades blásticas de LCM ou TP53, mas isso ainda não é conhecido, pois não temos pacientes suficientes com essas anormalidades. Portanto, há muita coisa que é desconhecida, mas esperamos poder responder a isso em estudos futuros

[Nota do editor: está disponível uma ferramenta interativa on-line com orientações sobre como selecionar o tratamento para LCM, e ela pode ser encontrada aqui.]

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Certo. Enquanto olhamos para o futuro do pirtobrutinibe no LCM, existem combinações específicas sobre as quais você esteja empolgado(a) com a possibilidade de que sejam exploradas em estudos futuros?

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sim. Definitivamente, olhando para o pirtobrutinibe com anticorpos anti-CD20, porque eles funcionam muito bem no LCM também. E, em seguida, tentando olhar para os resultados em longo prazo, talvez após o transplante, e usando inibidores de BTK com ou sem anticorpos anti-CD20. Eu acho que vamos ver todos os tipos de combinações, tanto no cenário inicial quanto no recidivado, e vamos poder melhorar os resultados para os pacientes com LCM, porque, infelizmente, eles têm recaídas repetidas vezes, assim como os pacientes com LLC, e nós precisamos de múltiplas terapias.

LCM: BRUIN MCL-321

Julie M. Vose, MD, MBA:
BRUIN MCL-321 é um grande ensaio internacional de fase III de aproximadamente 500 pacientes, em uma randomização de 1:1 de pirtobrutinibe vs. escolha de outros inibidores de BTK — acalabrutinibe, ibrutinibe ou zanubrutinibe —, em pacientes com LMC previamente tratados que não tenham recebido antes um inibidor de BTK. Basicamente, ele está avaliando o primeiro inibidor de BTK para esta população de pacientes. Este é um estudo muito importante, para ver se o pirtobrutinibe é melhor em termos de resultados e toxicidade; e, é claro, para observar as mutações do LCM, para ver se há alguma população específica de pacientes para a qual o pirtobrutinibe seria melhor. Este estudo acabou de começar, e, embora vá demorar muito tempo para obtermos respostas para estas perguntas, é importante discutirmos com os nossos pacientes.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Você acha que eles estão olhando para os desfechos certos neste ensaio? Ele vai nos dar dados significativos?

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sim. Eles estão analisando as taxas de resposta, a SLP e a sobrevida global (SG). Será improvável, pelo menos a curto prazo, que haja uma vantagem quanto à SG; estes pacientes, provavelmente, precisariam ser acompanhados por muito tempo para ver isso. Mas, certamente, as taxas de resposta e a SLP são parâmetros importantes, e, claro, a tolerabilidade também. E, então, analisando o momento da recidiva — se eles também tiverem mutações. Portanto, sim, eu acho que existem bons parâmetros. Este é um estudo importante, e eu terei interesse em ver os resultados.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Sim, certamente eu terei também. Além disso, a comparação da segurança será interessante, porque não temos dados randomizados comparando o pirtobrutinibe com outros inibidores de BTK; e eu me pergunto se nós vamos extrapolar este estudo do LCM para a LLC, se virmos diferenças significativas de segurança entre os diferentes medicamentos.

LCM: BRIDGE

Julie M. Vose, MD, MBA:
O ensaio BRIDGE é um estudo interessante. Este estudo inclui pacientes com LCM sem envolvimento do sistema nervoso central e sem transplante anterior de células-tronco que recebem indução com R-CHOP por 3 ciclos, alternando com o R-DHAP ou com regimes semelhantes por 3 ciclos a cada 21 dias, e que também recebem zanubrutinibe em ciclos de 1, 3 e 5 com o regime R-CHOP. Então, se os pacientes tiverem uma resposta parcial ou melhor, eles podem ir para o transplante autólogo de células-tronco, por padrão de atendimento. Como parte do estudo, eles recebem uma manutenção com o zanubrutinibe por 2 anos após o transplante. O desfecho primário é a negatividade para DRM; e os desfechos secundários são a SLP e a SG.

Um pequeno subconjunto inicial deste estudo foi apresentado na Conferência Pan-Pacífico sobre Linfomas 2022. Ele incluiu 7 pacientes, com idade mediana de 52 anos e a doença principalmente em estágio avançado, como seria de se esperar. Todos os pacientes apresentavam envolvimento de sangue periférico e medula óssea; assim como alguns com envolvimento gastrointestinal e outros, o que é típico de LCM. Este é um acompanhamento curto — uma mediana de somente 35 semanas —, mas eles foram capazes de realizar os testes de DRM na maioria dos pacientes e descobriram que, em 5 dos 7 que realizaram pelo menos 1 teste de DRM, todos alcançaram a negatividade para DRM no sangue periférico e na medula óssea. Um paciente havia passado para o transplante de células-tronco.

No que diz respeito à segurança, a maioria dos pacientes tolerou muito bem o zanubrutinibe, sem nenhum evento adverso importante ou complicações. Uma neutropenia de grau 3/4 foi encontrada em apenas 2 dos 7 pacientes com o zanubrutinibe.

Embora estes dados sejam muito prematuros, é uma análise e um desenho realmente interessantes. Eu acho que isto é algo que nós vamos ver muito mais — as diferentes combinações de quimioterapia, imunoterapia e inibidores de BTK juntas.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Sim, com certeza. Uma das coisas que me parecem atrativas neste desenho é que é uma quantidade limitada de tempo de um inibidor de BTK após esses 2 anos de manutenção.

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sim, o desenho do estudo é de um inibidor de BTK de tempo limitado de 2 anos, o que novamente acho um aspecto importante, porque, infelizmente, os inibidores de BTK são caros, e receber estes agentes por um número ilimitado de anos pode ser difícil para os pacientes, inclusive do ponto de vista da toxicidade. Portanto, o aspecto do tempo limitado é muito importante.

Matthew S. Davids, MD, MMSc:
Sim, eu concordo. Também pode se tornar acessível utilizando o inibidor de BTK novamente como uma outra linha de terapia, se eles tiverem vários anos de remissão. Então, há muitas vantagens potenciais aí.

Julie M. Vose, MD, MBA:
Sim, ter a possibilidade de misturar e combinar os nossos diferentes tratamentos. Uma pausa na terapia pode fazer com que o linfoma se torne novamente sensível a esse agente específico ou a um agente similar. Então, particularmente com os inibidores de BTK, esse é um conceito importante.

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