Nuevos datos sobre inhibidores de QBT para la LLC y el LCM: expertos hablan sobre la EHA 2022

Las mejores prácticas para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células del manto (LCM) continúan perfeccionándose a partir de los estudios clínicos en curso. En este comentario, Othman Al-Sawaf, MD, y Lydia Scarfò, MD, tratan algunos estudios sobre inhibidores de la QBT seleccionados del Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA) de 2022 y su posible efecto en el estándar de atención médica actual de estas neoplasias hematológicas.

LLC: GAIA/CLL13

Othman Al-Sawaf, MD:
El estudio de fase III aleatorizado CLL13 comparaba la quimioinmunoterapia (QIT) con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab o bendamustina más rituximab (BR) frente a 3 regímenes basados en venetoclax en pacientes con LLC y buena forma física: venetoclax más rituximab, venetoclax más obinutuzumab o tratamiento triple con venetoclax más obinutuzumab e ibrutinib. Este ensayo exploraba si los enfoques con combinaciones de duración fija con terapia dirigida pueden suplantar a la QIT en pacientes con LLC y mejor forma física y comparaba su eficacia y seguridad con combinaciones dobles o triples basadas en venetoclax.

Los resultados presentados en la EHA 2022 mostraron una supervivencia libre de progresión (SLP) más larga con venetoclax más obinutuzumab y venetoclax más obinutuzumab y ibrutinib frente a la QIT (CR de 0,43 y 0,32, respectivamente). También se observó una eliminación exhaustiva de la enfermedad mínima residual (EMR) con el tratamiento de base de venetoclax y obinutuzumab.

Lydia Scarfò, MD:
Estos resultados implican que la QIT quizá ya no cumpla función alguna en el contexto de los tratamientos de primera línea, ya que ahora disponemos de regímenes de terapia dirigida que nos permiten controlar la enfermedad a largo plazo. Prefiero evitar exponer a los pacientes a algunos de los acontecimientos adversos a largo plazo que se asocian a la QIT, como el desarrollo de mielodisplasia o leucemia aguda.

Un tema de interés persistente es la cuestión de si el tratamiento triple con venetoclax, obinutuzumab e ibrutinib realmente es superior al tratamiento doble con venetoclax y obinutuzumab. Dr. Al-Sawaf, ¿qué opina usted?

Othman Al-Sawaf, MD:
De momento, no podemos afirmar nada a ciencia cierta. Añadir ibrutinib al venetoclax más obinutuzumab no mejoró de forma significativa las respuestas de EMR o las tasas de EMR indetectable al final del tratamiento, y las tasas de SLP a los tres años no fueron mucho mejores con ibrutinib, ni siquiera en pacientes con IGHV sin mutar. Hasta el momento, las tímidas mejoras observadas con el ibrutinib en este estudio no son lo suficientemente sólidas para respaldar el uso de la combinación farmacológica triple. Es posible que pudiera beneficiar a pacientes con LLC y anomalías del TP53, sin embargo dichos pacientes no estaban incluidos en el CLL13.

LLC: FLAIR

Lydia Scarfò, MD:
También se presentaron datos del ensayo de fase III FLAIR en la EHA 2022. Este estudio es un ensayo de diseño adaptable en pacientes con LLC sin tratamiento previo y tiene varios grupos; en la EHA 2022, se presentaron datos intermedios de pacientes que se habían aleatorizado para recibir inhibidor o ibrutinib más venetoclax. Los resultados mostraron unas tasas excelentes de EMR indetectable tanto en la médula ósea (65,4 %) como en la sangre (71,3 %) con ibrutinib más venetoclax frente a un 0 % con ibrutinib solamente. No obstante, se sabe que la monoterapia con ibrutinib solamente mejora la EMR de forma anecdótica, por lo que resulta extraña la selección el criterio de valoración. Transcurridos 9 meses tras la aleatorización, se observaron unas tasas de respuesta general (TRG) similares con ibrutinib más venetoclax frente al ibrutinib solamente (88 % frente al 86 %); sin embargo, la tasa de RC era mucho más alta con la combinación (60 % frente al 8 %).

Othman Al-Sawaf, MD:
FLAIR es un estudio realmente interesante, porque trata de abordar muchas cuestiones en un entorno aleatorizado, incluido el uso de un enfoque de tratamiento guiado por la EMR, es decir, que la EMR no solo se observa, sino que se utiliza para decidir la duración del tratamiento. Además, el tratamiento guiado por la EMR no se basaba en una única evaluación, sino en múltiples evaluaciones. Las conclusiones clínicas que podemos sacar aquí son limitadas por la falta de datos de supervivencia. No obstante, está claro que la tasa de EMR indetectable permanecerá entre 50 % y 60 %, tal y como vimos en otros estudios de ibrutinib más venetoclax (p. ej., GLOW, CLL13). No queda claro hasta qué punto afectará esto a la SLP a largo plazo.

En este estudio, el plazo medio de EMR indetectable fue de 12 meses, lo que supone una justificación para un tratamiento más largo con la combinación totalmente oral de ibrutinib con venetoclax. Se espera que la FDA apruebe la combinación de duración fija de ibrutinib más venetoclax para el tratamiento de LLC en el futuro, pero estos datos sugieren que quizá se garantice un tratamiento más largo. Será interesante ver en dos o tres años lo útil que resulta realmente el tratamiento guiado por la EMR en un entorno aleatorizado. Es posible que un enfoque de duración fija acabe siendo más sensato para la población general, según el CLL13.

LLC: Acalabrutinib para el LLC de alto riesgo

Lydia Scarfò, MD:
En la EHA 2022, Davids y sus colegas presentaron un análisis combinado que examinaba la eficacia a largo plazo del acalabrutinib en pacientes con LLC y características de mayor riesgo, como del(17p), TP53 con mutaciones, IGHV sin mutar o un cariotipo complejo (≥3 anomalías). Este análisis incorporaba los resultados de más de 800 pacientes de 3 ensayos con LLC sin tratamiento previo (ELEVATE-TN, CL-001 [cohorte sin tratamiento previo], CL-003) y 3 estudios con LLC refractario o recidiva (ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 [cohorte con enfermedad refractaria o recidiva]). En el caso del LLC sin tratamiento previo, los datos se derivaron de pacientes tratados con acalabrutinib con o sin obinutuzumab.

En este análisis, se observó una TRG del 91 % con acalabrutinib en pacientes con LLC sin tratamiento previo con del(17p)/mutación del TP53; y se observó una TRG del 96 % en los pacientes con LLC e IGHV sin mutar. No se consiguió ni la supervivencia general (SG) media ni la SLP media en el grupo con LLC sin tratamiento previo con del(17p)/TP53 con mutación. En la cohorte con enfermedad refractaria/recidiva, la TRG fue del 86 % en los pacientes con del(17p)/TP53 con mutación, y del 87 % en los pacientes con IGHV sin mutación. La SLP media en esta cohorte fue de 38,6 meses y 46,9 meses, respectivamente. La SG media fue de 60,6 meses y no alcanzada, respectivamente.

Othman Al-Sawaf, MD:
En nuestra clínica, cada vez utilizamos más acalabrutinib como tratamiento inicial con inhibidor de la QBT. Esto se debe en parte a que tiene un perfil de toxicidad algo más conveniente para muchos pacientes en comparación con el ibrutinib (tal y como se observó en el ensayo ELEVATE-RR, por ejemplo). En todos los estudios de acalabrutinib llevados a cabo hasta la fecha, la eficacia parece comparable a la del ibrutinib. Con la salvedad de que las comparaciones entre estudios pueden resultar problemáticas, este análisis combinado confirma la evidencia dimanada de los estudios individuales: en pacientes con características de alto riesgo, como anomalías del TP53 o un cariotipo complejo, la inhibición constante de la QBT permite controlar mejor la enfermedad. En este conjunto de datos, la eficacia era similar en pacientes sin características de alto riesgo.

LLC: BRUIN

Lydia Scarfò, MD:
Sigue existiendo una necesidad sin cubrir en los pacientes que ya han recibido inhibidores de la QBT e inhibidores de las BCL-2, ya que las opciones de tratamiento disponibles o no se han probado en esta población o no son óptimas para muchos pacientes. El pirtobrutinib (anteriormente LOXO-305) es un inhibidor no covalente de la QBT de última generación que se está investigando y que actúa independientemente en el residuo C481 de la QBT, en el sitio de unión del inhibidor covalente y donde con mayor frecuencia se encuentran residuos mutados entre pacientes con resistencia a los inhibidores de la QBT. En la EHA 2022, Mato y sus compañeros presentaron los resultados del ensayo de fase I/II BRUIN, en el que participaron más de 250 pacientes que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor covalente de la QBT. En este ensayo, cerca del 70 % de los pacientes presentó respuesta; además, aún no se ha alcanzado la SLP media, y solamente el 1 % de los pacientes abandonó el tratamiento por los acontecimientos adversos. Cabe señalar que hubo una TRG alta similar entre los pacientes con LLC con y sin resistencia a los inhibidores de la QBT y/o una mutación del C481 de la QBT. Los ensayos clínicos de fase III incluyen actualmente este agente tanto en contextos de primera línea como en contextos de enfermedad refractaria o recidiva.

Othman Al-Sawaf, MD:
La aparición de inhibidores no covalentes de la QBT resulta intrigante, ya que parecen ser eficaces a pesar de la presencia de mutaciones específicas de la QBT o anomalías de la vía. Los pacientes con anomalías específicas se enfrentan a un riesgo mayor de un pronóstico adverso a largo plazo, así que me alegra ver estos datos tan prometedores, a pesar de la breve media de seguimiento (9,4 meses). Tal y como informa esta presentación, el 68 % de los pacientes respondieron a la monoterapia con pirtobrutinib, incluso aquellos con mutaciones de la QBT o refractarios a la inhibición de las BCL-2. En lo que concierne a la tolerabilidad, el uso de un mecanismo de acción no covalente parece reducir la toxicidad de los inhibidores de la QBT, en especial, la toxicidad cardiovascular. Resulta alentador ver que, incluso con más de 600 pacientes, no hay señal de que aumenten significativamente las tasas de hemorragia u otro sangrado.

En los próximos años, dispondremos de datos sobre eficacia y seguridad más fundamentados sobre el pirtobrutinib, incluidos los datos de ensayos en los que este agente se combina con otras terapias dirigidas, y esto nos permitirá situar correctamente al pirtobrutinib en el paradigma de tratamiento del LLC.

MCL: SHINE

Lydia Scarfò, MD:
En comparación con el LLC, el LCM es mucho más agresivo. El ensayo de fase III SHINE se diseñó para evaluar los resultados al añadir ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (TQB), al tratamiento de primera línea con BR para pacientes de edad avanzada con LCM (N = 523). En el análisis principal presentado en la Junta anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica de 2022 y la EHA 2022, los resultados demostraron que añadir ibrutinib a la combinación de BR con rituximab de mantenimiento mejoraba significativamente la SLP media de 52,9 meses a 80,6 meses (CR: 0,75; P = 0,011), con un seguimiento medio muy largo (84,7 meses). Dr. Al-Sawaf, ¿considera que estos hallazgos cambiarán la práctica clínica referente al LCM?

Othman Al-Sawaf, MD:
Estos son datos impresionantes extraídos de un dilatado periodo de observación. No obstante, es difícil afirmar si este estudio cambia el tratamiento de primera línea para pacientes con LCM de edad más avanzada o en peor forma física y que no pueden optar a un trasplante autólogo. Un problema que encuentro a los hallazgos de este estudio es que no queda claro qué beneficios se derivan de añadir ibrutinib a la combinación de BR, ya que no había brazo en el que se administrara únicamente ibrutinib en este estudio. Ocurre algo similar al estudio HELIOS con LLC refractaria o en recidiva, en el que se comparaba ibrutinib más BR frente a la combinación BR por sí sola.

En el caso del LCM, el ibrutinib a menudo se utiliza como tratamiento de rescate y produce una SLP en el contexto de la recidiva que puede compararse con la SLP vista en SHINE. Por lo que la cuestión es la siguiente: ¿administrar ibrutinib tras la progresión con BR ofrece un beneficio similar al observado en este estudio? Cabe señalar que sí es cierto que el ibrutinib suma cierta toxicidad, además de sangrado adicional, fibrilación auricular, hipertensión, artralgias e infecciones.

De forma general, no, no creo que estos datos vayan a cambiar el estándar de atención médica para pacientes con LCM, y no espero que cambien tampoco las directrices de tratamiento. Quizá existan subgrupos de alto riesgo cuya SG pueda beneficiarse de forma sustancial. Si se utiliza ibrutinib más la combinación de BR en la clínica, se tratará de una decisión individual.

Lydia Scarfò, MD:
También señalaría que los estudios sobre LCM evalúan el ibrutinib más venetoclax como tratamiento de primera línea, y los resultados iniciales con esta combinación sin quimioterapia son impresionantes. Esperamos que un seguimiento más largo acabe confirmando estas prometedoras señales y que este tratamiento pase a estar disponible en la clínica.

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