Novos dados sobre os inibidores de BTK para LLC e LCM: especialistas discutem o EHA 2022

As melhores práticas no tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC) e do linfoma de células do manto (LCM) continuam sendo refinadas pela pesquisa clínica em andamento. Neste comentário, Othman Al-Sawaf, MD, e Lydia Scarfò, MD, discutem estudos selecionados de inibidores de BTK do Congresso da Associação Europeia de Hematologia (EHA, European Hematology Association) 2022 e seu potencial impacto sobre o padrão atual de atendimento nestas neoplasias hematológicas.

LLC: GAIA/CLL13

Othman Al-Sawaf, MD:
O estudo randomizado CLL13 de fase III comparou a quimioimunoterapia padrão (QIT) com a fludarabina, a ciclofosfamida e o rituximabe; ou a bendamustina mais rituximabe (BR) vs. 3 regimes baseados no venetoclax em pacientes aptos com LLC: venetoclax mais rituximabe; venetoclax mais obinutuzumabe; ou terapia tripla com venetoclax mais obinutuzumabe e ibrutinibe. Este ensaio explorou se as abordagens de combinação de duração fixa com terapia direcionada podem suplantar a QIT em pacientes mais aptos com LLC e comparou a eficácia e a segurança com combinações dupla ou tripla baseadas no venetoclax.

Os resultados apresentados no EHA 2022 mostraram uma maior sobrevida livre de progressão (PFS) com venetoclax mais obinutuzumabe; venetoclax mais obinutuzumabe; e ibrutinibe vs. QIT (HRs de 0,43 e 0,32, respectivamente). A depuração profunda da doença residual mensurável (DRM) com o backbone do venetoclax e do obinutuzumabe também foi observada.

Lydia Scarfò, MD:
Estes resultados sugerem que a QIT pode não ter mais uma função no cenário da linha de frente, pois agora temos regimes de terapia direcionada que podem oferecer o controle da doença a longo prazo. Eu prefiro evitar expor os pacientes a alguns dos eventos adversos de longo prazo que podem estar associados à QIT, incluindo o desenvolvimento de mielodisplasia ou leucemia aguda.

Uma área de interesse em curso é a questão de saber se a terapia tripla com venetoclax, obinutuzumabe e ibrutinibe é realmente superior à terapia dupla com venetoclax mais obinutuzumabe. Dr. Al-Sawaf, o que você acha?

Othman Al-Sawaf, MD:
Não podemos afirmar com certeza no momento. A adição de ibrutinibe ao venetoclax mais obinutuzumabe não melhorou significativamente as respostas à DRM ou as taxas de DRM indetectável no final do tratamento, e as taxas de PFS em 3 anos não foram significativamente melhores com o ibrutinibe, mesmo em pacientes com IGHV não mutado. Até agora, as leves melhoras observadas com o ibrutinibe neste estudo não são suficientemente robustas para corroborar a combinação de três medicamentos. É possível que ela possa beneficiar pacientes com LLC e aberrações TP53 , mas esses pacientes não foram incluídos no CLL13.

LLC: FLAIR

Lydia Scarfò, MD:
Os dados do estudo FLAIR de fase III também foram apresentados no EHA 2022. Este estudo é um ensaio de desenho adaptativo em pacientes com LLC não tratada anteriormente, e tem vários braços; no EHA 2022, foram apresentados dados provisórios de pacientes que foram randomizados para receber ibrutinibe ou ibrutinibe mais venetoclax. Os resultados mostraram excelentes taxas de DRM indetectável na medula óssea (65,4%) e no sangue (71,3%) com ibrutinibe mais venetoclax vs. 0% com ibrutinibe sozinho. No entanto, sabe-se que a monoterapia com ibrutinibe apenas melhora a DRM, tornando-a uma escolha peculiar de endpoint. Aos 9 meses após a randomização, foram observadas taxas de resposta global (TRG) semelhantes com ibrutinibe mais venetoclax vs. ibrutinibe sozinho (88% vs. 86%); no entanto, a taxa de RC foi muito maior com a combinação (60% vs. 8%).

Othman Al-Sawaf, MD:
O FLAIR é um estudo muito interessante, porque ele tenta abordar muitas questões em um cenário randomizado, incluindo o uso de uma abordagem de tratamento guiada por DRM, em que a DRM não é apenas observada, mas é realmente usada para decidir sobre a duração do tratamento. O tratamento guiado por DRM também não foi baseado em uma única avaliação, mas em várias avaliações. As conclusões clínicas que podemos traçar aqui são limitadas, devido à falta de dados de sobrevida. No entanto, está claro que a taxa de DRM indetectável permanecerá entre 50% e 60%, como visto em outros estudos de ibrutinibe mais venetoclax (p. ex., o GLOW, CLL13). Não está claro o quanto isto pode afetar a PFS a longo prazo.

Neste estudo, o tempo médio para DRM indetectável foi de 12 meses, o que é uma justificativa para um tratamento mais longo com a combinação totalmente oral de ibrutinibe e venetoclax. Espera-se que o ibrutinibe de duração fixa mais venetoclax seja aprovado pelo FDA para LLC no futuro, mas estes dados sugerem que um tratamento mais longo pode ser garantido. Em 2-3 anos, será interessante ver o quão realmente útil é a terapia guiada por DRM em um cenário randomizado. Pode ser que uma abordagem de duração fixa para uma população com todos os elegíveis seja mais sensata, de acordo com o CLL13.

LLC: acalabrutinibe para LLC de alto risco

Lydia Scarfò, MD:
No EHA 2022, Davids e colegas apresentaram uma análise conjunta que examinou a eficácia a longo prazo do acalabrutinibe em pacientes com LLC e características de alto risco, como del(17p), TP53 mutado, IGHV não mutado ou um cariótipo complexo (≥ 3 aberrações). Esta análise incorporou resultados de mais de 800 pacientes em 3 estudos sobre LLC sem tratamento prévio (ELEVATE-TN, CL-001 [coorte sem tratamento prévio], CL-003) e 3 estudos sobre LLC recidivante/refratária (ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 [coorte recidivante/refratária]). Na LLC sem tratamento prévio, os dados foram derivados de pacientes tratados com acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe.

Nesta análise, foi observada uma TRG de 91% com acalabrutinibe em pacientes virgens de tratamento com LLC com uma mutação del(17p)/TP53; uma TRG de 96% foi observada naqueles com LLC com IGHV não mutado. Tanto a sobrevida global (SG) mediana quanto a PFS mediana, ambas não foram alcançadas no grupo virgem de tratamento com LLC com uma mutação del(17p)/TP53. Na coorte recidivante/refratária, a TRG foi de 86% naqueles com mutação del(17p)/TP53; e de 87% naqueles com IGHV não mutado. A PFS mediana nesta coorte foi de 38,6 meses e 46,9 meses, respectivamente. A SG mediana foi de 60,6 meses e não atingida, respectivamente.

Othman Al-Sawaf, MD:
Em nossa clínica, estamos usando cada vez mais o acalabrutinibe como terapia inicial com inibidor de BTK. Isto se deve, em parte, a um perfil de toxicidade ligeiramente preferível para muitos pacientes, em comparação com o ibrutinibe (como observado no estudo ELEVATE-RR, por exemplo). Em todos os estudos do acalabrutinibe, até o momento, a eficácia parece ser comparável à do ibrutinibe. Com a ressalva de que as comparações entre estudos podem ser problemáticas, esta análise combinada confirma as evidências de estudos individuais: em pacientes com características de alto risco, como aberrações TP53 ou com um cariótipo complexo, a inibição contínua de BTK oferece um controle muito bom da doença. Neste conjunto de dados, a eficácia foi semelhante à de pacientes sem características de alto risco.

LLC: BRUIN

Lydia Scarfò, MD:
Permanece uma necessidade clínica não atendida para pacientes que já tenham recebido inibidores de BTK e inibidores de BCL-2, com opções de tratamento disponíveis não testadas nesta população ou abaixo do ideal para muitos pacientes. O pirtobrutinibe (anteriormente chamado de LOXO-305) é um inibidor de BTK não covalente de última geração em investigação que atua independentemente do resíduo C481 de BTK, o local de ligação do inibidor covalente e o resíduo mais frequentemente mutado entre pacientes com resistência ao inibidor de BTK. No EHA 2022, Mato e colegas apresentaram os resultados do estudo BRUIN de fase I/II, que recrutou mais de 250 pacientes com LLC que haviam sido tratados anteriormente com um inibidor covalente de BTK. Neste estudo, as respostas foram observadas em quase 70% dos pacientes; além disso, a PFS mediana ainda não tinha sido alcançada, e somente 1% dos pacientes descontinuou, devido a eventos adversos. É importante notar que houve uma TRG alta, semelhante entre pacientes com LLC com e sem resistência ao inibidor de BTK e/ou mutação C481 do BTK. Ensaios clínicos de fase III estão sendo registrados com este agente tanto em configurações de primeira linha quanto nas recidivantes/refratárias.

Othman Al-Sawaf, MD:
O surgimento de inibidores não covalentes de BTK é intrigante, pois eles parecem ser eficazes, apesar da presença de mutações específicas de BTK ou de aberrações de vias. Pacientes com aberrações específicas correm risco maior de um prognóstico adverso a longo prazo; por isto, estou feliz em ver estes dados promissores, apesar do curto acompanhamento mediano (9,4 meses). Conforme relatado nesta apresentação, 68% dos pacientes responderam à monoterapia com pirtobrutinibe, incluindo aqueles com mutações BTK ou refratários à inibição de BCL-2. Com relação à tolerabilidade, o uso de um mecanismo de ação não covalente parece reduzir a toxicidade do inibidor de BTK, principalmente a toxicidade cardiovascular. Sinto-me encorajado, pois mesmo com mais de 600 pacientes, não há sinal de um aumento significativo das taxas de hemorragia ou de outros sangramentos.

Nos próximos anos, teremos dados de eficácia e de segurança mais maduros com o pirtobrutinibe, incluindo dados de ensaios nos quais este agente é combinado com outras terapias direcionadas, e isto nos permitirá colocar corretamente o pirtobrutinibe dentro do paradigma de tratamento da LLC.

LCM: SHINE

Lydia Scarfò, MD:
Comparado com a LLC, o LCM é muito mais agressivo. O estudo SHINE de fase III foi desenhado para avaliar a adição do inibidor de BTK ibrutinibe à terapia de linha de frente com BR em pacientes idosos com LCM (N = 523). Na análise primária apresentada na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica 2022 e no EHA 2022, os resultados mostraram que a adição de ibrutinibe ao BR, com manutenção de rituximabe, melhorou significativamente a PFS mediana, de 52,9 meses para 80,6 meses (RH: 0,75; P = 0,011), com seguimento mediano muito longo, de 84,7 meses. Dr. Al-Sawaf, você acha que estes achados mudarão a prática clínica do LCM?

Othman Al-Sawaf, MD:
Estes são dados impressionantes, de um longo período de observação. No entanto, é difícil dizer se este estudo altera o tratamento de primeira linha para pacientes com LCM que sejam mais velhos ou inaptos e não elegíveis para o transplante autólogo. Uma preocupação com os resultados deste estudo é que não está claro quanto benefício é derivado da adição de ibrutinibe ao BR, pois não houve um braço de monoterapia com o ibrutinibe neste estudo. Isto é semelhante ao estudo HELIOS em LLC recidivante/refratária, comparando ibrutinibe mais BR com BR sozinho.

No LCM, o ibrutinibe é frequentemente utilizado como terapia de resgate, e ele produz uma PFS no cenário de recidiva que é comparável à PFS observada no SHINE. Então, a questão é: dar ibrutinibe após a progressão no BR oferece um benefício semelhante ao observado neste estudo? É importante notar que a adição de ibrutinibe acrescentou alguma toxicidade, incluindo mais sangramento, fibrilação atrial, hipertensão, artralgias e infecções.

No geral, não, não acho que estes dados mudem o padrão de tratamento para pacientes com LCM, e não acredito que as diretrizes de tratamento mudem. Pode haver subgrupos de alto risco que podem ter um benefício substancial na SG. Se o ibrutinibe mais BR for utilizado na clínica, esta será uma decisão individualizada.

Lydia Scarfò, MD:
Eu também gostaria de salientar que estudos sobre LCM estão avaliando ibrutinibe mais venetoclax como terapia de primeira linha, e os resultados iniciais com esta combinação livre de quimioterapia são impressionantes. Espero que um acompanhamento mais longo confirme estes sinais promissores, e que este regime seja disponibilizado na clínica.

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