Nuovi dati sugli inibitori di BTK nella CLL e MCL: gli esperti discutono l'EHA 2022

I progressi della ricerca clinica perfezionano le best practice nel trattamento della leucemia linfatica cronica (CLL) e del linfoma mantellare (MCL). In questa intervista, il Dott. Othman Al-Sawaf, MD e la Dott.ssa Lydia Scarfò, MD discutono i dati degli studi sugli inibitori selettivi di BTK presentati al Congresso della European Hematology Association (EHA) 2022 e il loro potenziale impatto sull'attuale standard di trattamento dei tumori ematologici.

CLL: GAIA/CLL13

Othman Al-Sawaf, MD:
Lo studio randomizzato di fase III CLL13 ha confrontato la chemoimmunoterapia standard (CIT) a base di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab o bendamustina più rituximab (BR) rispetto a 3 regimi terapeutici con venetoclax in pazienti con leucemia linfatica cronica e in buone condizioni generali (fit): venetoclax più rituximab, venetoclax più obinutuzumab o triplice terapia con venetoclax, obinutuzumab e ibrutinib. Questo studio ha cercato di comprendere se gli approcci in associazione a durata fissa con terapia mirata possono sostituire la chemioimmunoterapia (CIT) nei pazienti con CLL "fit" e ha confrontato l'efficacia e la sicurezza tra la duplice e la triplice terapia con venetoclax.

I risultati presentati al Congresso EHA 2022 hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore con l'associazione di venetoclax più obinutuzumab e venetoclax, obinutuzumab e ibrutinib rispetto alla CIT (Hazard Ratio di 0,43 e 0,32 rispettivamente). È stata inoltre osservata la non rilevabilità della malattia residua minima (MRD) con venetoclax più obinutuzumab come terapia di base.

Lydia Scarfò, MD:
Questi risultati implicano che la CIT potrebbe perdere il suo ruolo nel setting di prima linea, poiché ora disponiamo di regimi terapeutici mirati che garantiscono un controllo della malattia a lungo termine. Preferisco non esporre i pazienti al rischio di alcuni eventi avversi a lungo termine associati alla CIT, quali l'insorgenza di sindrome mielodisplastica o di leucemia acuta.

Una questione che continua a suscitare interesse è se la triplice terapia con venetoclax, obinutuzumab e ibrutinib possa essere considerata superiore alla doppietta con venetoclax e obinutuzumab. Dottor Al-Sawaf, qual è la sua opinione?

Othman Al-Sawaf, MD:
Per il momento non possiamo affermarlo con certezza. Aggiungere ibrutinib all'associazione venetoclax e obinutuzumab non ha dimostrato miglioramenti significativi nella risposta MRD o nei tassi di MRD rilevabile alla fine del trattamento, né ha dimostrato una superiorità significativa nei tassi di PFS a 3 anni rispetto a ibrutinib, incluso nei pazienti con IGHV non mutato. Per ora, i modesti miglioramenti dimostrati da ibrutinib in questo studio non sono abbastanza robusti per supportare la triplice terapia. È possibile che la triplice terapia possa portare beneficio ai pazienti CLL con aberrazioni nel gene TP53, ma questa popolazione non è stata inclusa nello studio CLL13.

CLL: FLAIR

Lydia Scarfò, MD:
Al Congresso EHA 2022 sono stati presentati anche i dati dello studio di fase III FLAIR. Questo è uno studio clinico con design adattivo condotto su pazienti con CLL non trattati in precedenza e che include diversi bracci. Al Congresso EHA 2022, sono stati presentati i dati provvisori dei pazienti randomizzati, che hanno ricevuto o ibrutinib o ibrutinib più venetoclax. I risultati hanno mostrato eccellenti tassi di MRD non rilevabile nel midollo osseo (65,4%) e nel sangue (71,3%) con l'associazione ibrutinib e venetoclax rispetto allo 0% con ibrutinib da solo. Tuttavia, ibrutinib in monoterapia non ha mai dimostrato un miglioramento della MRD, per questo non rappresenta un endpoint ideale. Dopo 9 mesi dalla randomizzazione, è stato osservato un ORR simile tra ibrutinib in associazione a venetoclax e ibrutinib in monoterapia (88% vs 86%); tuttavia il tasso di risposta completa (CR) è stato notevolmente superiore con la combinazione (60% vs 8%).

Othman Al-Sawaf, MD:
Lo studio FLAIR è molto interessante perché ha cercato di risolvere molte questioni in un setting randomizzato, come l'uso di un approccio al trattamento guidato da MRD, dove la malattia residua minima non è solo osservata, ma usata a livello pratico per definire la durata del trattamento. Inoltre, la terapia guidata da MRD non si è basata su una sola valutazione, ma su molte. Le conclusioni cliniche che possiamo dedurre qui sono limitate, a causa della mancanza di dati sulla sopravvivenza. Tuttavia, è chiaro che il tasso di MRD non rilevabile rimane a 50-60%, come osservato in altri studi sull'associazione di ibrutinib e venetoclax (ad es. GLOW, CLL13). Non è chiaro quale sia l'impatto di ciò sulla PFS a lungo termine.

In questo studio, il tempo mediano alla MRD non rilevabile è stato di 12 mesi, che è una logica per la scelta di un trattamento più lungo con la combinazione solo orale di ibrutinib e venetoclax. L'associazione di ibrutinib e venetoclax a durata fissa nel trattamento della CLL dovrebbe essere approvata dalla FDA in futuro, ma i dati presentati suggeriscono che potrebbe essere autorizzato un trattamento più lungo. Tra 2-3 anni, sarà interessante vedere il reale vantaggio di una terapia guidata da MRD in un setting randomizzato. Potremmo capire, ad esempio, che è più sensato scegliere un approccio a durata fissa per l'intera popolazione, come da CLL13.

CLL: acalabrutinib nei pazienti con CLL ad alto rischio

Lydia Scarfò, MD:
Al Congresso EHA 2022, Davids e i suoi colleghi hanno presentato un'analisi aggregata sull'efficacia a lungo termine di acalabrutinib nei pazienti CLL con caratteristiche ad alto rischio, ad esempio con del(17p)/TP53 mutato, con IGHV non mutato o con cariotipo complesso (≥3 aberrazioni). Questa analisi ha integrato i risultati di oltre 800 pazienti affetti da leucemia linfatica cronica naive al trattamento, provenienti da 3 studi (ELEVATE-TN, CL-001 [coorte di pazienti naive al trattamento], CL-003) e da 3 studi sulla CLL recidivante/refrattaria (ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 [coorte di pazienti recidivanti/refrattari]). Nei pazienti CLL naive al trattamento, i dati sono stati derivati da pazienti trattati con acalabrutinib da solo o in associazione con obinutuzumab.

In questa analisi, è stato osservato un ORR del 91% con acalabrutinib nei pazienti CLL con del(17p)/TP53 mutato e naive al trattamento e del 96% nei pazienti CLL con IGHV non mutato. La OS mediana e la PFS mediana non sono state raggiunte nel gruppo di pazienti CLL con del(17p)/TP53 mutato naive al trattamento. Nella coorte recidivante/refrattaria, si è osservato un ORR dell'86% nei pazienti con del(17p) o mutazioneTP53 e dell'87% nei pazienti con IGHV non mutato. La PFS mediana in questa coorte è stata rispettivamente di 38,6 mesi e 46,9 mesi. La OS mediana è stata di 60,6 mesi e non è stata raggiunta, rispettivamente.

Othman Al-Sawaf, MD:
Nel nostro centro stiamo incrementando l'uso di acalabrutinib come inibitore di BTK di prima linea. Questo in parte per il suo profilo di tossicità, che è leggermente migliore per molti pazienti rispetto a ibrutinib (come osservato nello studio ELEVATE-RR, ad esempio). In tutti gli studi condotti ad oggi su acalabrutinib, l'efficacia sembra essere paragonabile a ibrutinib. Anche se i confronti tra studi possono essere problematici, l'analisi aggregata conferma l'evidenza emersa dai singoli studi: nei pazienti con caratteristiche ad alto rischio, come aberrazioni del gene TP53 o un cariotipo complesso, la continua inibizione di BTK fornisce un controllo di malattia molto buono. In questo set di dati, l'efficacia è stata paragonabile a quella nei pazienti non ad alto rischio.

CLL: BRUIN

Lydia Scarfò, MD:
Rimane un'esigenza clinica insoddisfatta per i pazienti che hanno già assunto inibitori di BTK e inibitori di BCL-2, il fatto che le opzioni di trattamento attualmente disponibili non sono ancora state sperimentate in questa popolazione o sono subottimali per molti pazienti. Pirtobrutinib (in passato LOXO-305) è un inibitore di BTK non-covalente di nuova generazione in fase sperimentale che agisce indipendentemente dalle mutazioni che si verificano a livello del residuo C481 nel sito di legame degli inibitori covalenti, che sono le mutazioni del residuo più frequenti nei pazienti con resistenza agli inibitori di BTK. Al Congresso EHA 2022, Mato e i suoi colleghi hanno presentato i risultati dello studio clinico di fase I/II BRUIN, che ha reclutato oltre 250 pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente trattati con un inibitore di BTK covalente. In questo studio, si è osservata una risposta in quasi il 70% dei pazienti. La PFS mediana non è stata raggiunta e solo l'1% dei pazienti ha interrotto il trattamento per eventi avversi. Da notare, l'ORR ugualmente elevato nei pazienti CLL con o senza resistenza agli inibitori di BTK e/o mutazione C481 BTK. Gli studi clinici di fase III stanno usando questo agente sia nel setting di prima linea che nel setting recidivante/refrattario.

Othman Al-Sawaf, MD:
L'emergere degli inibitori di BTK non covalenti è interessante poiché sembrano essere efficaci anche in presenza di specifiche mutazioni di BTK o aberrazioni del pathway. I pazienti con specifiche aberrazioni presentano un rischio più elevato di prognosi avversa a lungo termine, quindi sono lieto di vedere dati promettenti come questi, nonostante il breve follow-up mediano (9,4 mesi). Come indicato in questa presentazione, il 68% dei pazienti ha risposto a pirtobrutinib in monoterapia, inclusi quelli con mutazioni di BTK o refrattari all'inibizione di BCL-2. In termini di tollerabilità, l'uso di un meccanismo di azione non-covalente sembra ridurre la tossicità degli inibitori di BTK, in particolare quella cardiovascolare. È incoraggiante che, in uno studio di oltre 600 pazienti, non vi sono tassi di emorragia o altro sanguinamento significativamente più elevati.

Nei prossimi anni, avremo dati di sicurezza ed efficacia di pirtobrutinib più maturi, inclusi i dati degli studi in cui questo agente è stato combinato ad altre terapie target, e questo ci permetterà di posizionarlo al meglio nell'algoritmo terapeutico per la CLL.

MCL: SHINE

Lydia Scarfò, MD:
Rispetto alla CLL, il MCL è molto più aggressivo. Lo studio di fase III SHINE è stato disegnato per valutare l'aggiunta dell'inibitore di BTK ibrutinib alla terapia di prima linea con bendamustina più rituximab (BR) nei pazienti con MCL più anziani (N = 523). Nell'analisi primaria presentata al Congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology 2022 e al Congresso EHA 2022, i risultati hanno mostrato che l'aggiunta di ibrutinib alla BR e alla terapia di mantenimento con rituximab porta a un miglioramento significativo della PFS mediana, da 52,9 mesi a 80,6 mesi (Hazard Ratio: 0,75; P = .011) con un follow-up mediano molto lungo, di 84,7 mesi. Dottor Al-Sawaf, ritiene che questi risultati cambieranno la pratica clinica nel trattamento del MCL?

Othman Al-Sawaf, MD:
Si tratta di dati molti importanti, che coprono un lungo periodo di osservazione. Tuttavia, è difficile prevedere se questo studio cambierà o meno il trattamento di prima linea nei pazienti MCL anziani o "unfit" non eleggibili al trapianto autologo. Vi è un dubbio sui risultati di questo studio: non è chiaro il vantaggio dell'aggiunta di ibrutinib alla terapia BR, dato che lo studio non ha incluso un braccio con ibrutinib in monoterapia. Lo stesso si può dire per lo studio HELIOS nella CLL recidivante/refrattaria che ha confrontato la combinazione ibrutinib più BR rispetto a BR in monoterapia.

Nel MCL, ibrutinib è spesso usato come terapia di salvataggio e la PFS nel setting refrattario è paragonabile alla PFS osservata nello studio SHINE. Quindi la domanda è, dare ibrutinib alla progressione con BR fornisce lo stesso beneficio osservato in questo studio? Senza dimenticare che l'associazione di ibrutinib aggiunge una certa tossicità, ad esempio più sanguinamenti, fibrillazione atriale, ipertensione, artralgia e infezioni.

Complessivamente, non penso che questi dati cambieranno lo standard di cura nei pazienti con MCL, né mi aspetto una revisione delle linee guida di trattamento. Alcuni sottogruppi di pazienti ad alto rischio potrebbero ottenere un sostanziale beneficio di OS. In conclusione, l'uso dell'associazione di ibrutinib e BR nella pratica clinica dipenderà dalla decisione individuale.

Lydia Scarfò, MD:
Vorrei sottolineare che gli studi sul MCL valutano ibrutinib più venetoclax come terapia di prima linea e i risultati iniziali di questa combinazione che non contiene chemioterapia sono eccezionali. L'auspicio è che il follow-up a lungo termine confermi questi segnali promettenti e che il regime diventerà disponibile nella pratica clinica.

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