Nouvelles données sur les inhibiteurs de BTK pour la LLC et le LCM : Des experts discutent de l’EHA 2022

Les meilleures pratiques de traitement de la leucémie lymphocytaire chronique (LLC) et du lymphome des cellules du manteau (LCM) continuent d’être affinées par des recherches cliniques en cours. Dans ce commentaire, Othman Al-Sawaf, MD, et Lydia Scarfò, MD, discutent de certaines études sur les inhibiteurs de BTK présentées lors du Congrès 2022 de l’Association européenne d’hématologie (EHA) et de leur impact potentiel sur les normes actuelles de soins de ces maladies malignes hématologiques.

LLC : GAIA/CLL13

Othman Al-Sawaf, MD :
L’étude randomisée CLL13 de phase III a comparé la chimioimmunothérapie (CIT) standard à base de fludarabine, de cyclophosphamide et de rituximab ou de bendamustine plus rituximab (BR) à 3 régimes de traitement à base de vénétoclax chez des patients en bonne condition physique atteints de LLC : vénétoclax plus rituximab, vénétoclax plus obinutuzumab, ou trithérapie avec vénétoclax plus obinutuzumab et ibrutinib. Cette étude visait à découvrir si des approches de traitements combinés à durée fixe avec une thérapie ciblée pouvaient supplanter la CIT chez les patients atteints de LLC en bonne forme physique et a comparé l’efficacité et l’innocuité avec des combinaisons à base de vénétoclax sous forme de doublet ou triplet.

Les résultats présentés lors de l’EHA 2022 indiquaient une survie sans progression (SSP) plus longue avec le vénétoclax plus l’obinutuzumab et le vénétoclax plus l’obinutuzumab et l’ibrutinib qu’avec la CIT (RR de 0,43 et 0,32, respectivement). Une clairance profonde de la maladie résiduelle mesurable (MRD) a également été observée avec une dorsale de vénétoclax et d’obinutuzumab.

Lydia Scarfò, MD :
Ces résultats impliquent que la CIT n’a peut-être plus de rôle à jouer dans le contexte de la première intention, puisque nous avons maintenant des schémas thérapeutiques ciblés qui peuvent offrir un contrôle à long terme de la maladie. Je préfère éviter d’exposer les patients à certains des événements indésirables à long terme qui peuvent être associés à la CIT, y compris le développement d’une myélodysplasie ou d’une leucémie aiguë.

On se demande depuis longtemps si la trithérapie avec le vénétoclax, l’obinutuzumab et l’ibrutinib est réellement supérieure à la double thérapie par vénétoclax et obinutuzumab. Dr Al-Sawaf, qu’en pensez-vous ?

Othman Al-Sawaf, MD :
Nous ne pouvons pas l’affirmer avec certitude pour le moment. L’ajout de l’ibrutinib au vénétoclax plus obinutuzumab n’a pas amélioré significativement les réponses de MRD ou les taux de MRD indétectables à la fin du traitement, et les taux de SSP à 3 ans n’étaient pas significativement meilleurs avec l’ibrutinib, même chez les patients porteurs d’un gène IGHV non muté. Jusqu’à présent, les améliorations légères observées avec l’ibrutinib dans cette étude ne sont pas suffisamment robustes pour soutenir la combinaison de trois médicaments. Cela pourrait bénéficier aux patients atteints de LLC et d’aberrations TP53, mais ces patients n’ont pas été inclus dans l’étude CLL13.

LLC : FLAIR

Lydia Scarfò, MD :
Les données de l’étude FLAIR de phase III ont également été présentées à l’EHA 2022. Cette étude à plusieurs branches est un essai de conception adaptative chez des patients atteints de LLC non traitée. Lors de l’EHA 2022, des données intermédiaires ont été présentées concernant des patients randomisés pour recevoir de l’ibrutinib ou de l’ibrutinib et du vénétoclax.[Lien : https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/2022/eha-2022/downloadable-slideset/slideset-1?origin=2] Les résultats ont montré d'excellents taux de MRM indétectables dans la moelle osseuse (65,4 %) et le sang (71,3 %) avec l'ibrutinib plus vénétoclax, comparé à 0 % avec l'ibrutinib seul. Cependant, la monothérapie à l’ibrutinib n’est connue pour améliorer la MRM que de manière anecdotique, ce qui en fait un choix étrange comme critère d’évaluation. À 9 mois après la randomisation, des taux de réponse globale (TRG) similaires ont été observés avec l’ibrutinib et vénétoclax et avec l’ibrutinib seul (88 % comparé à 86 %). Cependant, le taux de réponse complète (CR) était beaucoup plus élevé avec le régime combiné (60 % comparé à 8 %).

Othman Al-Sawaf, MD :
FLAIR est une étude très intéressante, car elle tente de répondre à de nombreuses questions dans un contexte randomisé, y compris l’utilisation d’une approche de traitement guidé par la MRM, dans laquelle la MRM n’est pas seulement observée, mais effectivement utilisée pour décider de la durée du traitement. Le traitement guidé par la MRM n’était par ailleurs pas fondé sur une évaluation unique, mais plutôt sur des évaluations multiples. Les conclusions cliniques que nous pouvons tirer ici sont limitées en raison du manque de données sur la survie. Cependant, il est clair que le taux de MRM indétectable restera entre 50 et 60 %, comme on l’a vu dans d’autres études sur l’ibrutinib plus le vénétoclax (par exemple, GLOW, CLL13). On ne sait pas dans quelle mesure cela pourrait affecter la SSP à long terme.

Dans cette étude, le délai médian jusqu’à une MRM indétectable était de 12 mois, ce qui justifie un traitement plus long avec l’association par voie orale uniquement d’ibrutinib et de vénétoclax. On s’attend à ce que le traitement de durée fixe à l’ibrutinib et le vénétoclax soit approuvé à l’avenir par la FDA pour la LLC, mais ces données suggèrent qu’un traitement plus long pourrait être justifié. Dans 2 à 3 ans, il sera intéressant de voir à quel point la thérapie guidée par la MRM est utile dans un contexte randomisé. Une approche à durée fixe pour une population toutes catégories confondues pourrait être plus sensée, selon l’étude CLL13.

LLC : Acalabrutinib pour LLC à haut risque

Lydia Scarfò, MD :
Lors de l’EHA 2022, Davids et ses collègues ont présenté une analyse groupée qui examinait l’efficacité à long terme de l’acalabrutinib chez les patients atteints de LLC et présentant des caractéristiques à haut risque, telles qu’une mutation del(17p), un gène TP53 muté, un gène IGHV non muté ou un caryotype complexe (≥3 aberrations). Cette analyse a permis d’intégrer les résultats de plus de 800 patients dans 3 études relatives à la LLC non traitée (ELEVATE-TN, CL-001 [cohorte naïve au traitement], CL-003) et 3 études relatives à la LLC récidiviste ou réfractaire (ASCEND, ELEVATE-RR, CL-001 [cohorte récidiviste ou réfractaire]). Dans le cas de l’étude relative à la LLC naïve de traitement, les données ont été obtenues à partir de patients traités par acalabrutinib avec ou sans obinutuzumab.

Dans cette analyse, un TRG de 91 % a été observé avec l’acalabrutinib chez les patients naïfs au traitement avec une LLC présentant une mutation del(17p)/TP53, tandis qu’un TRG de 96 % a été observé chez les patients atteints d’une LLC présentant un gène IGHV non muté. La survie globale (SG) médiane et la survie sans progression (SSP) médiane n’ont pas été atteintes dans la cohorte naïve au traitement avec une LLC présentant une mutation del(17p)/TP53. Dans la cohorte avec une LLC récidiviste ou réfractaire, le TRG était de 86 % chez les sujets présentant une mutation DEL(17p)/TP53 et de 87 % chez les sujets présentant un gène IGHV non muté. La SSP médiane dans ces cohortes était respectivement de 38,6 mois et de 46,9 mois. La SG médiane était respectivement de 60,6 mois et non atteinte.

Othman Al-Sawaf, MD :
Dans notre clinique, nous utilisons de plus en plus l’acalabrutinib comme thérapie initiale par inhibiteur de BTK. Cela s’explique en partie par un profil de toxicité légèrement préférable pour de nombreux patients par rapport à l’ibrutinib (comme observé dans l’étude ELEVATE-RR, par exemple). Dans toutes les études sur l’acalabrutinib à ce jour, l’efficacité semble comparable à celle de l’ibrutinib. Dans la mesure où les comparaisons entre études peuvent être problématiques, cette analyse groupée confirme les preuves des études individuelles : chez les patients présentant des caractéristiques à haut risque telles que des aberrations TP53 ou un caryotype complexe, l’inhibition continue de BTK fournit un très bon contrôle de la maladie. Dans cet ensemble de données, l’efficacité était similaire à celle des patients sans caractéristiques à haut risque.

LLC : BRUIN

Lydia Scarfò, MD :
Il reste un besoin clinique non satisfait pour les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de BTK et des inhibiteurs de BCL-2, avec des options de traitement disponibles soit non testées dans cette population, soit sous-optimales pour de nombreux patients. Le pirtobrutinib (anciennement LOXO-305) est un inhibiteur non covalent de BTK expérimental de nouvelle génération qui agit indépendamment du résidu C481 de BTK, le site de liaison d’inhibiteurs covalents et de résidus le plus fréquemment mutés chez les patients présentant une résistance aux inhibiteurs de BTK. Lors de l’EHA 2022, Mato et ses collègues ont présenté les résultats de l’étude BRUIN de phase I/II, qui a recruté plus de 250 patients atteints de LLC qui avaient déjà été traités par un inhibiteur covalent de BTK. Dans cette étude, des réponses ont été observées chez près de 70 % des patients. En outre, la SSP médiane n’a pas encore été atteinte et seulement 1 % des patients ont abandonné leur traitement en raison d’événements indésirables. Il convient de noter qu’un TRG élevé a été observé, similaire chez les patients atteints de LLC avec et sans résistance à l’inhibiteur de BTK et avec ou sans C481 de BTK.[Lien : https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/2022/eha-2022/downloadable-slideset/slideset-1?origin=2] Des essais cliniques de phase III sont actuellement en cours avec cet agent avec des cohortes de première intention et récidiviste ou réfractaire.

Othman Al-Sawaf, MD :
L’émergence d’inhibiteurs non covalents de BTK est intrigante, car ces inhibiteurs semblent être efficaces malgré la présence de mutations de BTK ou d’aberrations de voie spécifiques. Les patients présentant des aberrations spécifiques présentent un risque plus élevé de pronostic défavorable à long terme. Je suis donc heureux de voir ces données prometteuses malgré le court suivi médian (9,4 mois). Comme indiqué dans cette présentation, 68 % des patients ont répondu à la monothérapie par le pirtobrutinib, y compris ceux présentant des mutations BTK ou réfractaires à l’inhibition de BCL-2. En ce qui concerne la tolérabilité, l’utilisation d’un mécanisme d’action non covalent semble réduire la toxicité des inhibiteurs de BTK, en particulier la toxicité cardiovasculaire. Il me semble encourageant que, même avec plus de 600 patients, il n’y ait aucun signe d’augmentation significative des taux d’hémorragie ou d’autres saignements.

Dans les années à venir, nous obtiendrons des données plus matures sur l’efficacité et l’innocuité du pirtobrutinib, y compris des données d’essais dans lesquels cet agent est combiné à d’autres thérapies ciblées, ce qui nous permettra de placer correctement le pirtobrutinib dans le paradigme du traitement de la LLC.

LCM : SHINE

Lydia Scarfò, MD :
Comparé à la LLC, le LCM est beaucoup plus agressif. L’étude SHINE de phase III a été conçue pour évaluer l’ajout de l’inhibiteur de BTK ibrutinib au traitement de première intention avec BR chez les patients plus âgés atteints de LCM (N = 523). Dans l’analyse primaire présentée lors de la réunion annuelle 2022 de l’American Society of Clinical Oncology et de l’EHA 2022, les résultats ont montré que l’ajout de l’ibrutinib au BR avec entretien au rituximab a significativement amélioré la SSP médiane de 52,9 à 80,6 mois (RR : 0,75 ; P = 0,011), avec un suivi médian très long de 84,7 mois. Dr Al-Sawaf, pensez-vous que ces résultats changeront la pratique clinique pour le traitement du LCM ?

Othman Al-Sawaf, MD :
Il s'agit de données impressionnantes issues d’une longue période d’observation. Néanmoins, il est difficile de dire si cette étude modifie le traitement de première intention pour les patients atteints de LCM âgés ou en mauvaise condition physique et qui ne sont pas éligibles pour l’autogreffe. Les résultats de cette étude ne sont pas clairs quant à la valeur des bénéfices découlant de l’ajout de l’ibrutinib au BR, car il n’y avait pas de cohorte de monothérapie à l’ibrutinib dans cette étude. Ces résultats sont similaires à ceux de l’étude HELIOS sur la LLC récidiviste ou réfractaire comparant l’ibrutinib plus BR avec le BR seul.

Dans le cas du LCM, l’ibrutinib est souvent utilisé comme thérapie de sauvetage et produit une SSP dans le contexte de rechute comparable à celle observée dans SHINE. La question est donc de savoir si l’administration d’ibrutinib après une progression au BR présente un bénéfice similaire à celle observée dans cette étude. Il convient de noter que l’ajout d’ibrutinib provoquait une certaine toxicité, notamment davantage de saignements, de fibrillations auriculaires, d’hypertension, d’arthralgies et d’infections.

Dans l’ensemble, non, je ne pense pas que ces données changeront la norme de soins pour les patients atteints de LCM, et je ne m’attends pas à ce que les directives de traitement changent. Certains sous-groupes à haut risque pourraient bénéficier d’un avantage substantiel en termes de SG. Si l’ibrutinib plus BR doit être utilisé en clinique, il s’agira d’une décision individuelle.

Lydia Scarfò, MD :
Je tiens également à souligner que les études relatives au LCM évaluent l’ibrutinib plus le vénétoclax comme thérapie de première intention, et que les résultats initiaux avec cette combinaison sans chimiothérapie sont impressionnants. Espérons qu’un suivi plus long confirmera ces signes prometteurs et que ce régime deviendra disponible en clinique.

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