Reflexiones sobre las novedades sobre LLC y LCM presentadas en ASCO 2022

Los paradigmas de tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células del manto (LCM) han evolucionado rápidamente estos últimos años. En este comentario, el Dr. Anthony Mato, MSCE y el Dr. Brad S. Kahl hablarán sobre una selección de estudios extraídos de la Junta Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica de 2022 (ASCO) y su posible efecto en el estándar de atención médica actual de estas neoplasias hematológicas.

MCL: SHINE

Dr. Brad S. Kahl:
El ensayo de fase III SHINE se diseñó para evaluar los resultados al añadir ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), al tratamiento de primera línea para pacientes de edad avanzada con LCM, y estos no fueron precisos. SHINE es un ensayo en curso sobre ibrutinib más bendamustina/rituximab (BR) frente a la combinación BR para el tratamiento de la LCM de estadio II-IV recién diagnosticada (N = 523), en el que el principal criterio de valoración es la supervivencia libre de progresión (SLP). En los pacientes con respuesta tras 6 ciclos continuados con un tratamiento de mantenimiento de rituximab más ibrutinib (o placebo) durante un máximo de 12 dosis adicionales de rituximab, se continuó administrando ibrutinib (o placebo) hasta que se presentara progresión o una toxicidad inaceptable. La combinación BR es un enfoque de tratamiento que se utiliza habitualmente para la LCM en los Estados Unidos y en el resto del mundo.

Cabe señalar que la mediana de edad era de 71 años, así que se trataba de una población con LCM cuya edad era realmente más avanzada. Los resultados demostraron que la SLP mediana era de 2,3 años más tras añadir ibrutinib a la combinación BR: un total de 80,6 meses frente a los 52,9 meses que ofrece la combinación BR más placebo (HR: 0,75; P = 0,01). Dicho esto, si observamos las curvas de la SLP y los puntos temporales de referencia, la diferencia de SLP parece menos pronunciada, ya que la diferencia entre los dos brazos en los puntos de 3, 4 y 5 años de seguimiento es de aproximadamente un 10 %. Transcurridos 5 años, aproximadamente el 50 % del brazo de control seguía en remisión, frente al 60 % del que se administró ibrutinib. La tasa de respuesta fue muy similar entre ambos brazos: un 89,7 % en el caso de BR más ibrutinib frente a un 88,5 % en el caso de BR más placebo. Además, no hubo una diferencia significativa en la supervivencia global (SG): ninguno de los brazos consiguió llegar a la mediana y, transcurridos 84 meses, la tasa de SG era del 57 % con placebo frente al 55 % con ibrutinib. Es cierto que el ibrutinib suma cierta toxicidad, además de sangrado adicional, fibrilación auricular, hipertensión, artralgias e infecciones.

Entonces, ¿esta información cambiará la práctica clínica? Creo que este ensayo puede interpretarse de diferentes formas, y puede que los profesionales sanitarios difieran en el modo en que lo incorporan a su práctica clínica. No cabe duda de que influenciará en la práctica médica. Creo que habrá quien se incline por incorporar ibrutinib al tratamiento de primera línea si el régimen no consigue la aprobación, una decisión que creo que se sustenta en estos datos. Si bien es una buena opción de la que disponer, es una situación que no arroja beneficios en cuanto a SG, y el beneficio de SLP implica el riesgo de la toxicidad adicional. Además, el uso de inhibidores de la BTK en el tratamiento de primera línea podría impedir su administración en el tratamiento de segunda línea, por lo que algunos profesionales —entre los que me incluyo— podrían preferir reservarlo para pacientes en recidiva. No lo compararía con administrar rituximab de mantenimiento para el linfoma folicular; tanto si decide administrarlo como no, ambas opciones serán adecuadas. Esto conlleva sus pros y sus contras, que deberán tratarse con el paciente junto con los objetivos y preferencias.

Algo aún por determinar es qué parte del beneficio puede atribuirse al ibrutinib; a mi parecer, muy poco, habida cuenta de los resultados del brazo de control a los cinco años. Siento curiosidad por saber si el tratamiento de ibrutinib con rituximab rendiría al mismo nivel a los cinco años en la misma población de pacientes. El ensayo en curso de fase III MANGROVE (NCT04002297) compara el tratamiento de zanubrutinib con rituximab frente a la combinación BR en LCM sin tratamiento previo, así que tendremos la respuesta en unos años.

CLL: CAPTIVATE

Dr. Brad S. Kahl:
Pasemos a hablar sobre la LLC y los últimos resultados presentados por Wierda y sus compañeros extraídos de la cohorte de duración fija (DF) del ensayo aleatorizado de fase II CAPTIVATE sobre ibrutinib como tratamiento de primera línea seguido de ibrutinib más venetoclax para casos de linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) o crónico (LLC). CAPTIVATE se divide en una cohorte de tratamiento de aleatorización basada en la enfermedad mínima residual (EMR) y una cohorte de DF. En el análisis preliminar de la cohorte de DF, el ensayo cumplió su criterio de valoración principal al lograr una respuesta completa (RC) o RC con una tasa de recuperación de médula osea incompleta del 56 %. Dr. Mato, ¿le gustaría hablar sobre las novedades presentadas en ASCO 2022?

Dr. Anthony Mato, MSCE:
En ASCO 2022 se presentaron datos de seguimiento de la cohorte de DF de CAPTIVATE de los últimos tres años. El diseño del ensayo refleja la tendencia actual de tratamiento de la LLC, que se aleja de la administración continuada hacia un régimen de DF por dos motivos: por el deseo del paciente de dejar el tratamiento y por el coste de este. El uso de regímenes de tratamiento intermitentes o pausas en el tratamiento con duraciones prolongadas de la remisión también pueden afectar a los mecanismos de resistencia.

En la cohorte de DF, la edad mediana era relativamente baja, de unos 60 años, y muchos de los pacientes tenían unas características de riesgo muy pobres (p. ej., 17 % con del[17p]/mutación de TP53, 13 % con del[17p], 18 % con del[11q] y un 56 % con IGHV sin mutar). Cabe señalar que los pacientes con delección de 17p o mutación de TP53 (n = 27) y los pacientes con IGHV sin mutar (n = 89) presentaron una tasa de respuesta global (TRG) del 97 %, e incluso RC en más de la mitad de los pacientes. Sin embargo, los resultados de la EMR resultaron mediocres en comparación con combinaciones como venetoclax y obinutuzumab; la tasa de EMR <10^-4 (EMR indetectable) tres meses después del tratamiento era de tan solo el 57 %, que cayó hasta un 43 % a los 12 meses de tratamiento. Se puede alegar que conseguir una EMR indetectable, ya sea en la sangre periférica o en la médula ósea, marca el camino para desarrollar un tratamiento de plazo limitado. Sin bien no ha sido una remisión tan importante como yo esperaría, sí hubo remisiones duraderas y, a los tres años, ninguna de las poblaciones había llegado a la SLP media. Es importante indicar que se han observado más eventos de progresión en la población con del(17p) de los esperados.

Lo que se trataba de conseguir con el régimen de DF con ibrutinib era mejorar la eficacia vista con venetoclax y obinutuzumab, pero dada la progresión observada en la población con del(17p), lo que hemos descubierto es que los pacientes con LLC con poco riesgo precisan un tratamiento continuado independientemente del enfoque escogido. Cabe señalar que la SG fue similar entre los grupos, con pocos fallecimientos.

Además, de los 11 pacientes evaluables cuya enfermedad progresó tras un tratamiento de DF con ibrutinib y venetoclax y que volvieron a recibir otra monoterapia de ibrutinib, 10 de ellos consiguieron una respuesta parcial (RP). El otro factor a considerar aquí es el tratamiento ulterior. El tratamiento se interrumpe después de 15 meses. ¿Qué hacemos si hay progresión? ¿Hay pacientes sensibles a otros tratamientos? Esta es una cuestión importante, y lo que dimana de este conjunto de datos es que los pacientes pueden recibir ibrutinib si presentan progresión. Además, si bien es una cifra pequeña, casi todos los pacientes evaluables sí respondieron a ibrutinib.

Recordemos que es un ensayo no aleatorizado. No podemos comparar el régimen de ibrutinib con venetoclax con el ibrutinib o el ibrutinib con obinutuzumab. Tenemos este conjunto de datos de forma aislada en una población joven. El ensayo GLOW también utiliza ibrutinib y venetoclax, pero en una población más envejecida y en peor forma física con un régimen basado en clorambucilo como población que comparar, por lo que podría argumentarse que ya no es un brazo de control relevante. Cuando observamos los eventos adversos de GLOW en pacientes de mayor edad y con peor forma física, parecen ser más de los que veríamos en la combinación de venetoclax más obinutuzumab, por ejemplo. La pregunta ahora es si estos hallazgos afectarán al estándar de atención sanitaria de los pacientes jóvenes y en forma, en comparación con los pacientes más mayores. Dr. Kahl, ¿qué opina de este estudio?

Dr. Brad S. Kahl:
Me interesaría mucho ver más datos sobre las nuevas combinaciones de plazo limitado para la LLC. Como saben, la combinación de venetoclax y obinutuzumab está aprobada, pero la de venetoclax y ibrutinib no. Creo que la FDA dará su aprobación en un año, habida cuenta de los resultados tanto de GLOW como de CAPTIVATE. Ahora, pasemos a hablar de un ensayo de fase temprana con un nuevo y prometedor anticuerpo, zilovertamab.

Ensayo de fase I/II: Zilovertamab

Dr. Anthony Mato, MSCE:
ROR1 es un receptor oncoembrionario similar al receptor tirosina quinasa reexpresado a niveles altos en neoplasias hematológicas como la LLC, el LCM y el linfoma de zona marginal, pero no en tejidos adultos normales. Zilovertamab (antes cirmtuzumab) es un anticuerpo contra el ROR1 que se fija al dominio extracelular del ROR1 para impedir el crecimiento tumoral. En ASCO 2022, Lee y sus compañeros informaron sobre la respuesta clínica y los hallazgos de seguridad de un pequeño ensayo de fase I/II de zilovertamab y ibrutinib en pacientes con LLC/LLS refractaria, en recidiva o sin tratamiento o con LCM refractario o en recidiva (antes de que el inhibidor de la BTK estuviera permitido para el LCM). En las partes 1 y 2 de las cohortes de estudio de dosis y ampliación de dosis, 33 pacientes con LCM y LLC recibieron zilovertamab con ibrutinib; en la parte 3, 28 pacientes con LLC fueron aleatorizados para recibir zilovertamab con ibrutinib en contraposición a solamente ibrutinib. El diseño de este estudio está pensado principalmente para recabar información de seguridad, pero también para ayudar a determinar si esta nueva combinación de agentes aporta más ventajas clínicas que el ibrutinib por sí solo.

En este análisis temprano, parece que la combinación se tolera bien, y se espera una toxicidad similar a la de otros ensayos sobre inhibidores de BTK y anticuerpos. En las partes 1 y 2 se dieron pocos eventos adversos de grado 3/4 tanto para el LCM como la LLC, pero sí se presentaron 4 casos de fatiga de grado ≥3 en el grupo del LCM y 7 casos de hipertensión de grado ≥3 en el grupo de la LLC. Cabe señalar que, en las fases de estudio de dosis y ampliación de dosis, más del 65 % de los pacientes del grupo del LCM y cerca del 75 del de la LLC presentaron una reducción de plaquetas y hemoglobina, pero muy pocos llegaron a un nivel ≥3. También se vieron unas tasas similares de eventos adversos surgidos del tratamiento en la parte aleatorizada de la fase II, con la salvedad de que la cifra de pacientes era muy baja.

En la parte aleatorizada del ensayo, 15 de 16 pacientes con LLC en el brazo de zilovertamab más ibrutinib consiguieron RP, lo que supone una TRG del 93,8 %, en comparación a los 7 de 7 pacientes en el brazo de ibrutinib solamente, lo que supone una TRG del 100 %. En cambio, en las partes 1 y 2, el grupo del LCM consiguió una TRG del 85,2 % (23 de 27), de los cuales un 40,7 % consiguió una RC y el 44,4 % consiguió una RP. La duración media de la respuesta fue de 34,1 meses en el caso del LCM, y no se había conseguido aún en la fecha límite de recogida de datos en el brazo de zilovertamab con ibrutinib ni en el de ibrutinib solo en los pacientes de LLC en la parte 3. La SLP media en el grupo del LCM era de 35,9 meses, lo que se compara favorablemente con los datos históricos del ibrutinib como monoterapia, y no se consiguió en el grupo de la LLC. Se ha visto una SLP favorable en pacientes muy pretratados en el pasado, incluso aquellos en subgrupos del Índice pronóstico internacional del linfoma de células del manto de alto riesgo y aquellos con mutaciones de TP53. Ni el grupo de LCM ni el de LLC consiguieron la SG media, ni con la combinación ni con ibrutinib por sí solo. De forma general, las tasas de respuesta no diferían demasiado de lo que se podía anticipar con ibrutinib por sí solo en pacientes con LLC, y tampoco difería en demasía de lo previsto para el ibrutinib más un tratamiento dirigido contra el CD20 en líneas de tratamiento previas. Para mí, llegados a este punto, este fármaco cumpliría un papel más destacado en pacientes con LCM que en aquellos con LLC, pero aún nos encontramos en una fase muy temprana del desarrollo clínico. Las toxicidades no parecen resultar limitantes.

Dr. Brad S. Kahl:
Coincido en que, según estos primeros datos, zilovertamab presenta mucho potencial, y tengo ganas de ver un ensayo aleatorizado más grande para dejar más claros los beneficios.

De cara al futuro

Dr. Brad S. Kahl:
Dr. Mato, usted ha estado muy implicado en el desarrollo del inhibidor de la TBK de tercera generación pirtobrutinib. Yo mismo he empezado a utilizarlo en ensayos del LCM. ¿Cuál es su perspectiva sobre el potencial del pirtobrutinib para la LLC y el LCM?

Dr. Anthony Mato, MSCE:
Creo que este fármaco tiene un gran potencial para la LLC refractaria o en recidiva. El ensayo de fase I/II BRUIN de pirtobrutinib incluía a más de 250 pacientes con LLC que se habían sometido a un tratamiento previo de inhibidor de la BTK covalente. Hay un déficit de tratamientos eficaces considerados estándares de atención sanitaria para la LLC tratada previamente; en este ensayo, cerca del 70 % de los pacientes presentó respuesta. Además, aún no se ha alcanzado la SLP media, y solamente el 1 % de los pacientes abandonó el tratamiento por los acontecimientos adversos. En el caso del LCM, las remisiones parecían durar menos, pero siguen siendo destacables para una población ya expuesta previamente a un inhibidor de la BTK y sin muchas opciones decentes. Este fármaco, que parece provocar unos acontecimientos adversos mínimos, se presenta como un componente perfecto para un tratamiento de combinación, y la trayectoria de las líneas terapéuticas más tempranas de la LLC vendrá determinada por los ensayos aleatorizados en curso y aún pendientes de los resultados.

Dr. Brad S. Kahl:
¿Qué otros enfoques actuales cree que ganarán importancia a la hora de gestionar la LLC?

Dr. Anthony Mato, MSCE:
Hay ensayos de primera línea interesantes que actualmente están en curso o en proceso de reclutamiento, incluido el ensayo de fase III CLL17 de monoterapia de ibrutinib frente a venetoclax con obinutuzumab de DF y frente a ibrutinib más venetoclax de DF en pacientes con LLC sin tratamiento previo (NCT04608318). Este enorme estudio incluirá a cerca de 900 pacientes y no se finalizará hasta 2027. Otro estudio en curso importante es el ensayo de fase III MAJIC de acalabrutinib con venetoclax frente a venetoclax con obinutuzumab en pacientes con LLC/LLS sin tratamiento previo (N estimado = 600); la fecha de finalización principal es en 2029 (NCT05057494). Para mí, estos ensayos son de gran importancia porque utilizan comparadores relevantes y modernos. Estos dos estudios deberían ayudar en gran medida a guiar las decisiones terapéuticas para los pacientes con LLC de riesgo bajo.

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