Nossas reflexões sobre as Implicações dos novos dados em LLC e LCM da ASCO 2022

Os paradigmas dos tratamentos da leucemia linfocítica crônica (LLC) e do linfoma de células do manto (LCM) passaram por uma rápida evolução nos últimos anos. Neste comentário, Anthony Mato, MD, MSCE, e Brad S. Kahl, MD, discutem estudos selecionados da Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO, American Society of Clinical Oncology) de 2022 e seu potencial impacto sobre o padrão atual de tratamento destas neoplasias hematológicas.

LCM: SHINE

Brad S. Kahl, MD:
O estudo SHINE de fase III foi elaborado para avaliar a adição do inibidor de BTK ibrutinibe à terapia de linha de frente para pacientes idosos com LCM, e os resultados não foram claros. O SHINE é um estudo em andamento sobre o ibrutinibe mais bendamustina/rituximabe (BR) vs. BR para o tratamento de LCM de estágio II-IV recém-diagnosticado (N = 523), com o desfecho primário de sobrevida livre de progressão (PFS). Os pacientes com resposta após 6 ciclos continuaram com o rituximabe de manutenção mais ibrutinibe (ou placebo) por um máximo de 12 doses adicionais de rituximabe; o ibrutinibe (ou placebo) foi continuado até progressão ou toxicidade inaceitável. O BR é uma abordagem de tratamento comumente usada para LCM nos Estados Unidos e em todo o mundo.

É importante notar que a idade mediana era de 71 anos; então, esta era uma população com LCM realmente mais idosa. Os resultados mostraram que a PFS mediana foi 2,3 anos mais longa com a adição de ibrutinibe ao BR, de 80,6 meses, vs. 52,9 meses com BR mais placebo (RH: 0,75; P = 0,01). Dito isto, olhando para as curvas de PFS e os pontos do tempo de referência, a diferença de PFS parece menos pronunciada, com uma diferença de aproximadamente 10% entre os 2 braços em 3, 4 e 5 anos de acompanhamento. Em 5 anos, aproximadamente 50% do braço controle permaneceu em remissão vs. aproximadamente 60% que receberam ibrutinibe. As taxas de resposta foram muito semelhantes entre os braços, de 89,7% para BR mais ibrutinibe vs. 88,5% para BR mais placebo. Além disso, não houve diferença significativa na sobrevida global (SG) mediana: a mediana não foi alcançada em nenhum dos braços, e, aos 84 meses, a taxa de SG foi de 57% com placebo vs. 55% com ibrutinibe. O ibrutinibe adiciona alguma toxicidade, incluindo mais sangramento, fibrilação atrial, hipertensão, artralgias e infecções.

Então, a prática de dados está mudando? Eu penso que este estudo está aberto a interpretações, e os profissionais de saúde podem divergir sobre como eles incorporam isto em sua prática. É, definitivamente, a prática influenciando. Eu poderia ver alguns se movimentando para incorporar o ibrutinibe na linha de frente se este regime obtiver uma aprovação, o que eu penso que será com base nos dados. Embora seja uma boa opção, é uma situação em que não há benefício para a SG, e o benefício para a PFS traz o risco da toxicidade adicional. Além disso, o uso da inibição de BTK na terapia de primeira linha pode impedir o seu uso na terapia de segunda linha; alguns profissionais de saúde, inclusive eu, podem preferir reservá-la para pacientes recidivados. Eu compararia isto com a manutenção do rituximabe no linfoma folicular — quer você opte por dá-lo ou por não dá-lo —, de qualquer forma, está tudo bem. Existem prós e contras, que devem ser discutidos com o paciente juntamente com os objetivos e as preferências dele.

Uma questão é quanto do benefício pode ser atribuído ao ibrutinibe — o meu palpite: é uma parcela muito pequena, considerando o desempenho do braço de controle em 5 anos. Eu ficaria curioso para ver se o ibrutinibe mais rituximabe sozinho teria um desempenho tão bom em 5 anos na mesma população de pacientes. O estudo em andamento MANGROVE de fase III (NCT04002297) está comparando zanubrutinibe mais rituximabe vs. BR em LCM não tratado anteriormente, portanto, uma resposta será apresentada em alguns anos.

LLC: CAPTIVATE

Brad S. Kahl, MD:
Vamos passar para a LLC e discutir os resultados atualizados apresentados por Wierda e colegas da coorte de duração fixa (DF) do estudo randomizado CAPTIVATE de fase II, com ibrutinibe de primeira linha seguido de ibrutinibe mais venetoclax em LLC/linfoma linfocítico pequeno (LLP). O CAPTIVATE é dividido em uma coorte de terapia de randomização guiada por doença residual mínima (DRM) e uma coorte DF. Na análise primária da coorte DF, o estudo atingiu o seu desfecho primário com uma resposta completa (RC)/RC com taxa de recuperação incompleta da medula óssea de 56%. Dr. Mato, você poderia discutir a atualização apresentada na ASCO 2022?

Anthony Mato, MD, MSCE:
Na ASCO 2022, os dados de acompanhamento de 3 anos foram relatados a partir da coorte DF do CAPTIVATE. O desenho do estudo reflete a tendência atual na terapia da LLC de se afastar da administração contínua e ir em direção a um esquema DF, devido ao desejo do paciente de interromper a terapia e ao custo do tratamento. O uso de esquemas de tratamento intermitentes ou de pausas no tratamento com longas durações de remissão também pode afetar os mecanismos de resistência.

Na coorte DF, a idade mediana era relativamente jovem, de 60 anos, com características de baixo risco em muitos pacientes (p. ex., 17% com mutação del[17p]/TP53, 13% com del[17p], 18% com del[11q], e 56% com IGHV não mutado). Fato de importância: pacientes com mutação del(17p)/TP53 (n = 27) e pacientes com IGHV não mutado (n = 89) tiveram uma taxa de resposta global (TRG) de 97%, incluindo RCs em mais da metade dos pacientes. No entanto, os resultados da DRM foram abaixo do esperado, em comparação com combinações como venetoclax e obinutuzumabe; a taxa de 3 meses pós-tratamento de DRM < 10^-4 (DRM indetectável) foi de apenas 57%, que caiu para 43% aos 12 meses após o tratamento. A maioria poderia dizer que alcançar a DRM indetectável no sangue periférico ou na medula óssea é a direção para o desenvolvimento de uma terapia de tempo limitado. Embora esta não tenha sido uma remissão tão profunda quanto eu poderia ter previsto, dito isso, estas foram remissões duráveis, e, em 3 anos, a PFS mediana não havia sido alcançada em nenhuma população. É importante notar que mais eventos de progressão do que o esperado foram observados na população del(17p).

A esperança para o esquema DF com um regime contendo ibrutinibe era de melhorar a eficácia observada com venetoclax e obinutuzumabe, mas, dadas as progressões na população del(17p), a lição parece ser de que os pacientes com LLC de baixo risco precisam de terapia contínua, independentemente da abordagem escolhida. Também é importante notar que a SG foi semelhante entre os grupos, com muito poucas mortes.

Além disso, de 11 pacientes avaliáveis que progrediram após ibrutinibe/venetoclax de DF e foram retratados com monoterapia de ibrutinibe, 10 obtiveram uma resposta parcial (RP). A outra consideração aqui é o retratamento. Após 15 meses de terapia, o tratamento é interrompido. O que você faz quando há progressão? Os pacientes são sensíveis a outras terapias? Esta é uma questão importante, e o que temos deste conjunto de dados é que os pacientes podem receber ibrutinibe após a progressão. Além disso, embora seja um número pequeno, quase todos os pacientes avaliados quanto à resposta responderam ao ibrutinibe.

Só para lembrar, este é um estudo não randomizado. Não podemos comparar ibrutinibe mais venetoclax vs. ibrutinibe ou vs. ibrutinibe mais obinutuzumabe. Temos este conjunto de dados independentes em uma população jovem. O estudo GLOW também usa ibrutinibe mais venetoclax, mas em uma população mais idosa e menos apta, com um regime à base de clorambucil como comparador, o que provavelmente não é mais um braço de controle relevante. Quando observamos os eventos adversos no GLOW em pacientes mais idosos e menos aptos, parece haver mais do que veríamos com venetoclax mais obinutuzumabe, por exemplo. A questão agora é se estes achados influenciarão no padrão de atendimento de pacientes jovens e em forma vs. pacientes mais idosos? Dr. Kahl, qual é a sua opinião sobre este estudo?

Brad S. Kahl, MD:
Estou muito interessado em ver mais dados sobre novas combinações de tempo limitado em LLC. Como você sabe, o venetoclax mais obinutuzumabe é aprovado, mas o venetoclax mais ibrutinibe não. Acho que veremos esta aprovação do FDA dentro de um ano, com base nos resultados do GLOW e do CAPTIVATE. Agora, vamos discutir sobre um ensaio de fase inicial de um novo anticorpo promissor, o zilovertamabe.

Ensaio de Fase I/II: Zilovertamabe

Anthony Mato, MD, MSCE:
O ROR1 é um receptor onco-embrionário tipo tirosina quinase reexpresso em altos níveis em neoplasias hematológicas, incluindo LLC, LCM e linfoma da zona marginal, mas não em tecidos adultos normais. O zilovertamabe (antigo cirmtuzumabe) é um anticorpo anti-ROR1 que se liga ao domínio extracelular do ROR1 para inibir o crescimento tumoral. Na ASCO 2022, Lee e colegas relataram resposta clínica e achados de segurança de um pequeno estudo de fase I/II com zilovertamabe e ibrutinibe em pacientes virgens de tratamento ou com LLC/LLP recidivantes/refratários ou LCM recidivantes/refratários (antigo inibidor de BTK permitido para LCM). Nas partes 1 e 2 das coortes de determinação da dose e de expansão da dose, 33 pacientes com LCM e 34 com LLC receberam zilovertamabe mais ibrutinibe; na parte 3, 28 pacientes com LLC foram randomizados para receber zilovertamabe mais ibrutinibe vs. ibrutinibe sozinho. Este desenho de estudo serve, principalmente, para reunir informações de segurança, mas também deve ajudar a determinar se há alguma vantagem clínica nesta nova combinação de agentes em relação ao ibrutinibe sozinho.

Nesta análise inicial, a combinação parece bem tolerada, com toxicidades conforme o esperado a partir de outros estudos de inibidores e anticorpos de BTK. Poucos eventos adversos de grau 3/4 foram relatados em LCM ou LLC nas partes 1 e 2, mas eles incluíram 4 casos de fadiga de grau ≥ 3 no grupo LCM e 7 casos de hipertensão de grau ≥ 3 no grupo LLC. É importante notar que, nas fases de determinação da dose e de expansão da dose, > 65% dos pacientes do grupo LCM e quase 75% do grupo LLC apresentaram diminuição de plaquetas e hemoglobina, mas muito poucos atingiram o grau ≥ 3. Com a ressalva de ser um número muito pequeno de pacientes, taxas semelhantes de eventos adversos emergentes do tratamento também foram observadas na parte randomizada da fase II.

Na parte randomizada do estudo, 15 dos 16 pacientes com LLC do braço de zilovertamabe mais ibrutinibe alcançaram uma RP, para uma TRG de 93,8%; em comparação com 7 de 7 do braço com somente ibrutinibe, para uma TRG de 100%. Por outro lado, nas partes 1 e 2 anteriores, o grupo LCM alcançou uma TRG de 85,2% (23/27), 40,7% com RC e 44,4% com RP. A duração mediana da resposta foi de 34,1 meses em LCM, e ainda não foi alcançada no corte de dados em ambos os braços de zilovertamabe mais ibrutinibe e ibrutinibe em LLC, na parte 3. A PFS mediana no grupo com LCM foi de 35,9 meses, o que traz uma comparação favorável em relação aos dados históricos da monoterapia com ibrutinibe; e ela não foi alcançada no grupo com LLC. A PFS favorável foi observada em pacientes fortemente pré-tratados, incluindo aqueles de subgrupos do Índice Prognóstico Internacional de Linfoma de Células do Manto de alto risco e aqueles com mutações TP53. A SG mediana não foi alcançada no LCM nem na LLC, tampouco com a combinação vs. ibrutinibe sozinho. No geral, as taxas de resposta não são muito diferentes do que eu preveria com o ibrutinibe sozinho na LLC, e não são muito diferentes do que eu esperaria com o ibrutinibe mais uma terapia direcionada ao anti-CD20 em linhas anteriores de terapia. Para mim, neste momento, este medicamento pode ter um papel mais importante no LCM do que na LLC, mas ele ainda está muito no início do desenvolvimento clínico. As toxicidades não parecem ser limitantes.

Brad S. Kahl, MD:
Concordo que o zilovertamabe tem um grande potencial nestes dados iniciais, e espero um estudo randomizado maior para esclarecer o benefício.

Esperando ansiosamente

Brad S. Kahl, MD:
Dr. Mato, você esteve fortemente envolvido no desenvolvimento do inibidor de BTK de terceira geração pirtobrutinibe. Eu comecei a usá-lo em ensaios de LCM. Qual é a sua perspectiva sobre o potencial do pirtobrutinibe na LLC e no LCM?

Anthony Mato, MD, MSCE:
Acho que este medicamento tem grande potencial na LLC recidivante/refratária. O estudo BRUIN de fase I/II do pirtobrutinibe incluiu mais de 250 pacientes com LLC que haviam sido tratados anteriormente com um inibidor covalente de BTK. Há uma falta de tratamentos padrão eficazes para LLC previamente tratada; neste estudo, as respostas foram vistas em quase 70% destes pacientes. Além disso, a PFS mediana ainda não foi alcançada, e somente 1% dos pacientes descontinuou devido a eventos adversos. No LCM, as remissões parecem menos duráveis, mas ainda são impressionantes em uma população com exposição prévia ao inibidor de BTK e sem muitas boas opções. Com eventos adversos mínimos, este medicamento parece ser um grande alicerce para a terapia combinada, e a trajetória para as linhas de tratamento da LLC anteriores será determinada na pendência dos ensaios randomizados em andamento.

Brad S. Kahl, MD:
Quais outras abordagens estão em andamento que você acha que podem se tornar importantes no manejo da LLC?

Anthony Mato, MD, MSCE:
Estudos de linha de frente animadores estão atualmente em andamento e sendo registrados, incluindo o estudo LLC17 de fase III, de monoterapia com ibrutinibe vs. venetoclax mais obinutuzumabe de DF vs. ibrutinibe mais venetoclax de DF em pacientes com LLC não tratada anteriormente (NCT04608318). Este grande estudo envolverá quase 900 pacientes e não será concluído antes de 2027. Outro estudo importante em andamento é o estudo MAJIC de fase III, com acalabrutinibe mais venetoclax vs. venetoclax mais obinutuzumabe em pacientes com LLC/LLP não tratados anteriormente (N estimado = 600); a data da conclusão primária é em 2029 (NCT05057494). Estes estudos são notáveis para mim porque estão usando comparadores relevantes e modernos. Estes dois estudos devem ajudar substancialmente a orientar as escolhas de tratamento para pacientes com LLC de baixo risco.

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