Le nostre considerazioni riguardo alle implicazioni dei nuovi dati su LLC e MCL emersi dall'ASCO 2022

I parametri di trattamento della leucemia linfocitica cronica (LLC) e del linfoma a cellule mantellari (MCL) hanno subito una rapida evoluzione negli ultimi anni. In questo documento, Anthony Mato, MD, MSCE, e Brad S. Kahl, MD, discutono alcuni studi selezionati dal meeting annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2022 e il loro potenziale impatto sull'attuale standard di cura di questi tumori ematologici.

MCL: SHINE

Brad S. Kahl, MD:
Lo studio SHINE di fase III è stato progettato per valutare l'aggiunta dell'inibitore di BTK ibrutinib alla terapia di prima linea per i pazienti anziani affetti da MCL e i risultati emersi non sono stati chiari. SHINE è uno studio in corso su ibrutinib più bendamustina/rituximab (BR) rispetto a BR per il trattamento di MCL di stadio II-IV di nuova diagnosi (N = 523), con endpoint primario rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS). I pazienti che hanno ottenuto una risposta dopo 6 cicli hanno continuato ad assumere rituximab di mantenimento più ibrutinib (o placebo) per un massimo di 12 dosi aggiuntive di rituximab; la somministrazione di ibrutinib (o placebo) è proseguita fino a progressione o tossicità inaccettabile. La combinazione BR è un approccio terapeutico comunemente utilizzato per l'MCL negli Stati Uniti e in tutto il mondo.

Da notare che l'età mediana era di 71 anni, quindi si trattava di una popolazione con MCL veramente anziana. I risultati hanno mostrato che la PFS mediana è stata di 2,3 anni più lunga con l'aggiunta di ibrutinib a BR, ovvero 80,6 mesi rispetto ai 52,9 mesi di BR più placebo (HR: 0,75; P = 0,01). Detto questo, osservando le curve di PFS e i punti di riferimento, la differenza di PFS appare meno pronunciata, con uno scarto di circa il 10% tra i due bracci a 3, 4 e 5 anni di follow-up. A 5 anni, circa il 50% del braccio di controllo è rimasto in remissione rispetto al 60% circa di coloro che hanno ricevuto ibrutinib. I tassi di risposta sono stati molto simili tra i due bracci: 89,7% per BR più ibrutinib contro 88,5% per BR più placebo. Inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale (OS): la mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci e a 84 mesi il tasso di OS era del 57% con il placebo contro il 55% con ibrutinib. Ibrutinib aggiunge una certa tossicità, tra cui maggiori emorragie, fibrillazione atriale, ipertensione, artralgie e infezioni.

Quindi, cambiano i dati pratici? Ritengo che questo studio sia aperto all'interpretazione e che i professionisti sanitari possano decidere in modo diverso come incorporarlo nella loro pratica. È sicuramente influenzato dalla pratica. Se questo regime dovesse essere approvato, e credo che lo sarà sulla base dei dati, si potrebbe pensare di incorporare ibrutinib in prima linea. Anche se rappresenterà un'opzione interessante, si tratta di una soluzione in cui non c'è alcun beneficio in termini di OS e il beneficio in termini di PFS comporta il rischio di un'ulteriore tossicità. Inoltre, l'uso dell'inibizione di BTK nella terapia di prima linea potrebbe precluderne l'uso in seconda linea; alcuni professionisti sanitari, me compreso, potrebbero preferire riservarla ai pazienti recidivi. Lo paragonerei alla somministrazione di rituximab di mantenimento nel linfoma follicolare:sia che si scelga di somministrarlo, sia che non lo si faccia, va bene in entrambi i casi. Ci sono pro e contro, che devono essere discussi con il paziente in base ai suoi obiettivi e alle sue preferenze.

Ci si chiede quanto del beneficio possa essere attribuito a ibrutinib:la mia ipotesi è che sia molto poco, visto il risultato del braccio di controllo a 5 anni. Sarei curioso di vedere se ibrutinib più rituximab da solo otterrebbero gli stessi risultati a 5 anni nella stessa popolazione di pazienti. Lo studio di fase III MANGROVE (NCT04002297), attualmente in corso, sta confrontando zanubrutinib più rituximab rispetto a BR nell'MCL non trattato in precedenza, pertanto una risposta sarà disponibile tra qualche anno.

LLC: CAPTIVATE

Brad S. Kahl, MD:
Passiamo alla LLC e discutiamo i risultati aggiornati presentati da Wierda e colleghi della coorte a durata fissa (FD) dello studio randomizzato CAPTIVATE di fase II su ibrutinib in prima linea seguito da ibrutinib più venetoclax per la LLC/il linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL). CAPTIVATE è suddiviso in una coorte di terapia con randomizzazione guidata dalla malattia minima residua (MRD) e in una coorte FD. Nell'analisi primaria della coorte FD, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario con un tasso di risposta completa (CR)/CR con recupero incompleto del midollo osseo del 56%. Dottor Mato, ci potrebbe illustrare l'aggiornamento presentato all'ASCO 2022?

Anthony Mato, MD, MSCE:
All'ASCO 2022 sono stati presentati i dati di follow-up a 3 anni della coorte FD di CAPTIVATE. Il disegno dello studio riflette l'attuale tendenza della terapia della LLC di abbandonare la somministrazione continua per passare a un programma FD, sia in ragione del desiderio dei pazienti di interrompere la terapia sia per i costi del trattamento. Anche l'uso di programmi di trattamento intermittenti o di vacanze terapeutiche con lunghe durate di remissione, può avere un impatto sui meccanismi di resistenza.

Nella coorte FD, l'età mediana era relativamente giovane, 60 anni, con caratteristiche di rischio scarse in molti pazienti (ad es., 17% con mutazione del[17p]/TP53, 13% con del[17p], 18% con del[11q] e 56% con IGHVnon mutato). Di particolare importanza, i pazienti con mutazione del(17p)/TP53 (n = 27) e i pazienti con IGHV non mutato (n = 89) hanno avuto un tasso di risposta globale (ORR) del 97%, includendo CR in più della metà dei pazienti. Tuttavia, i risultati in termini di MRD sono stati insoddisfacenti rispetto a combinazioni come venetoclax e obinutuzumab; il tasso della MRD <10^-4 (MRD non rilevabile) a 3 mesi dal trattamento è stato solo del 57%, ed è sceso al 43% a 12 mesi dal trattamento. Molti ritengono che il raggiungimento di una MRD non rilevabile nel sangue periferico o nel midollo osseo sia la direzione da seguire per sviluppare una terapia limitata nel tempo. Sebbene non si sia trattato di remissioni così profonde come avrei previsto, sono state remissioni durature e a 3 anni non è stata raggiunta la PFS mediana per nessuna popolazione. Da notare che nella popolazione del(17p) sono stati osservati più eventi di progressione del previsto.

La speranza per il programma FD con un regime contenente ibrutinib era quella di migliorare l'efficacia riscontrata con venetoclax e obinutuzumab, ma viste le progressioni nella popolazione del(17p), la conclusione sembra essere invece che i pazienti con LLC a basso rischio necessitano di una terapia continua indipendentemente dall'approccio scelto. Da notare che l'OS è stata simile tra i gruppi, con pochissimi decessi.

Inoltre, degli 11 pazienti valutabili che sono progrediti dopo la coorte ibrutinib/venetoclax FD e sono stati trattati con la monoterapia con ibrutinib, 10 hanno ottenuto una risposta parziale (PR). L'altra considerazione riguarda il ritiro. Dopo 15 mesi di terapia, il trattamento viene interrotto. In caso di progressione, come ci si comporta? I pazienti sono sensibili ad altre terapie? Si tratta di una domanda importante e quello che abbiamo capito da questa serie di dati è che i pazienti potrebbero ricevere ibrutinib al momento della progressione. Inoltre, sebbene si tratti di un numero esiguo, quasi tutti i pazienti valutabili per la risposta hanno risposto a ibrutinib.

Ricordiamo che si tratta di uno studio non randomizzato. Non siamo in grado di confrontare ibrutinib più venetoclax rispetto a ibrutinib o a ibrutinib più obinutuzumab. Abbiamo questa serie di dati indipendenti in una popolazione giovane. Anche lo studio GLOW utilizza ibrutinib più venetoclax, ma in una popolazione più anziana e meno in forma, con un regime basato sul clorambucile come braccio di confronto, che probabilmente non è più un braccio di controllo rilevante. Se analizziamo gli eventi avversi in GLOW nei pazienti più anziani e meno in forma, sembra che ce ne siano di più rispetto a quelli che si riscontrano, ad esempio, con venetoclax più obinutuzumab. La domanda che ci si pone ora è se questi risultati influenzeranno lo standard di cura nei pazienti giovani e in forma rispetto ai pazienti anziani. Dottor Kahl, cosa pensa di questo studio?

Brad S. Kahl, MD:
Attendo con forte interesse di vedere ulteriori dati sulle nuove combinazioni limitate nel tempo per la LLC. Come sappiamo, venetoclax più obinutuzumab è approvato, mentre venetoclax più ibrutinib non lo è. Ritengo che l'approvazione della FDA avverrà entro un anno, sulla base dei risultati ottenuti da GLOW e CAPTIVATE. Passiamo ora a parlare di una sperimentazione in fase iniziale di un nuovo e promettente anticorpo, lo zilovertamab.

Studio di fase I/II: Zilovertamab

Anthony Mato, MD, MSCE:
ROR1 è un recettore tirosin-chinasico oncoembrionale riespresso ad alti livelli nelle neoplasie ematologiche, tra cui la LLC, l'MCL e il linfoma della zona marginale, ma non nei tessuti normali dell'adulto. Zilovertamab (precedentemente cirmtuzumab) è un anticorpo anti-ROR1 che si lega al dominio extracellulare di ROR1 per inibire la crescita tumorale. All'ASCO 2022, Lee e colleghi hanno riportato i risultati relativi alla risposta clinica e alla sicurezza di un piccolo studio di fase I/II su zilovertamab e ibrutinib in pazienti affetti da LLC/SLL naive o recidivati/refrattari o da MCL recidivato/refrattario (per l'MCL era consentito l'uso di un precedente inibitore di BTK). Nelle coorti di ricerca della dose e di espansione della dose delle parti 1 e 2, 33 pazienti con MCL e 34 con LLC hanno ricevuto zilovertamab più ibrutinib; nella parte 3, 28 pazienti con LLC sono stati randomizzati a ricevere zilovertamab più ibrutinib rispetto a ibrutinib in monoterapia. Questo disegno di studio mira principalmente a raccogliere informazioni sulla sicurezza, ma dovrebbe anche aiutare a determinare se questa nuova combinazione di agenti presenta un vantaggio clinico rispetto a ibrutinib in monoterapia.

In questa prima analisi, la combinazione sembra ben tollerata, con tossicità previste da altri studi sugli inibitori delle BTK e sugli anticorpi. Sono stati riportati pochi eventi avversi di grado 3/4 sia nel gruppo MCL che nel gruppo LLC nelle parti 1 e 2, ma sono stati registrati 4 casi di affaticamento di grado ≥3 nel gruppo MCL e 7 casi di ipertensione di grado ≥3 nel gruppo LLC. Da notare che nelle fasi di ricerca della dose e di espansione della dose, >65% dei pazienti nel gruppo MCL e quasi 75% nel gruppo LLC hanno registrato una riduzione delle piastrine e dell'emoglobina, ma pochissimi hanno raggiunto il grado ≥3. A fronte di un numero molto ridotto di pazienti, anche nella parte randomizzata della fase II sono state riscontrate percentuali simili di eventi avversi legati al trattamento.

Nella parte randomizzata dello studio, 15 dei 16 pazienti affetti da LLC nel braccio zilovertamab più ibrutinib hanno ottenuto una PR, per un ORR del 93,8%, rispetto a 7 su 7 nel braccio con solo ibrutinib, per un ORR del 100%. Al contrario, nelle precedenti parti 1 e 2, il gruppo MCL ha ottenuto un ORR dell'85,2% (23/27), con il 40,7% di CR e il 44,4% di PR. La durata mediana della risposta è stata di 34,1 mesi per il gruppo MCL e non è stata ancora raggiunta al momento del cutoff dei dati in entrambi i bracci zilovertamab più ibrutinib e ibrutinib nel gruppo LLC nella terza parte. La PFS mediana nel gruppo MCL è stata di 35,9 mesi, che si può paragonare positivamente ai dati storici della monoterapia con ibrutinib, e non è stata raggiunta nel gruppo LLC. La PFS è stata favorevole nei pazienti sottoposti a pre-trattamento intensivo, compresi quelli appartenenti ai sottogruppi del Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index a più alto rischio e quelli con mutazioni di TP53. La OS mediana non è stata raggiunta né nel gruppo MCL né in quello LLC, e nemmeno con la combinazione di farmaci rispetto a ibrutinib in monoterapia. Nel complesso, i tassi di risposta non sono eccessivamente diversi da quelli che mi aspetterei con ibrutinib in monoterapia per la LLC e non sono molto diversi da quelli che mi aspetterei con ibrutinib più una terapia anti-CD20 nelle prime linee di terapia. A mio avviso, a questo punto, questo farmaco potrebbe avere un ruolo più importante nel MCL che nella LLC, ma la fase di sviluppo clinico è ancora molto precoce. Le tossicità non sembrano essere limitanti.

Brad S. Kahl, MD:
Concordo sul fatto che zilovertamab presenti un grande potenziale in questi primi dati e attendo con ansia uno studio randomizzato più ampio per chiarire i benefici.

Aspettiamo quello che succederà

Brad S. Kahl, MD:
Dottor Mato, ha partecipato attivamente allo sviluppo dell'inibitore BTK di terza generazione, pirtobrutinib. Ho iniziato a usarlo anch'io nelle sperimentazioni su MCL. Qual è il suo punto di vista sul potenziale di pirtobrutinib nel trattamento della LLC e dell'MCL?

Anthony Mato, MD, MSCE:
Credo che questo farmaco abbia un grande potenziale nella LLC recidivata/refrattaria. Lo studio BRUIN di fase I/II su pirtobrutinib ha arruolato più di 250 pazienti con LLC precedentemente trattati con un inibitore covalente di BTK. EP: BTKi for CLL and MCL - Downloadable Slidesets - BTKis in CLL/SLL and MCL - Oncology - Clinical Care Options (clinicaloptions.com)] Mancano trattamenti standard efficaci per la LLC precedentemente trattata; in questo studio sono state osservate risposte in quasi il 70% dei pazienti. Inoltre, la PFS mediana non è ancora stata raggiunta e solo l'1% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi. Nell'MCL, le remissioni sembrano meno durature, ma sono comunque sorprendenti in una popolazione con una precedente esposizione agli inibitori BTK e senza molte opzioni valide. Con eventi avversi minimi, questo farmaco sembra un ottimo elemento di base per la terapia di combinazione, e la traiettoria verso le prime linee di trattamento della LLC sarà determinata in base agli studi randomizzati in corso.

Brad S. Kahl, MD:
Quali sono gli altri approcci in corso che secondo lei potrebbero diventare importanti nella gestione della LLC?

Anthony Mato, MD, MSCE:
Attualmente sono in corso e in fase di arruolamento interessanti studi di prima linea, tra cui lo studio LLC17 di fase III su ibrutinib in monoterapia rispetto a venetoclax FD più obinutuzumab rispetto a ibrutinib FD più venetoclax in pazienti con LLC non trattata in precedenza (NCT04608318). Questo ampio studio prevede l'arruolamento di quasi 900 pazienti e non sarà completato prima del 2027. Un'altra importante sperimentazione in corso è lo studio MAJIC di fase III sulla combinazione acalabrutinib più venetoclax rispetto a venetoclax più obinutuzumab in pazienti con LLC/SLL non trattati in precedenza (N = 600); la data di completamento primaria è prevista per il 2029 (NCT05057494). Questi studi sono particolarmente significativi perché utilizzano comparatori moderni e pertinenti. Questi 2 studi dovrebbero contribuire in modo sostanziale a orientare le scelte terapeutiche dei pazienti con LLC a basso rischio.

Guida degli esperti alla scelta del trattamento: Strumenti interattivi di supporto alle decisioni

La LLC e il MCL possono essere malattie difficili da gestire. Per conoscere il punto di vista di più esperti, consultate i nostri strumenti interattivi di supporto alle decisioni, aggiornati per la LLC e il MCL, che offrono raccomandazioni terapeutiche personalizzate per i comuni scenari dei pazienti da parte di due gruppi di 5 esperti.

Le vostre opinioni?

Modificherete la vostra pratica alla luce di questi nuovi dati riportati all'ASCO? Rispondete alla domanda del sondaggio e unitevi alla conversazione pubblicando un commento nella sezione della discussione di seguito.