Unsere Überlegungen zu den Auswirkungen der neuen Daten zu CLL und MCL von der Jahrestagung der ASCO 2022

Die Behandlungsparadigmen für die chronische lymphatische Leukämie (CLL) und das Mantelzell-Lymphom (MCL) haben in den letzten Jahren eine rapide Entwicklung erfahren. In diesem Kommentar erörtern Dr. med. Anthony Mato, MSCE, und Dr. med. Brad S. Kahl ausgewählte Studien von der Jahrestagung 2022 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und ihre möglichen Auswirkungen auf den aktuellen Behandlungsstandard bei diesen hämatologischen Malignomen.

MCL: SHINE

Dr. Brad S. Kahl:
In der Phase-III-Studie SHINE wurde der BTK-Inhibitor Ibrutinib als Ergänzung zur Erstlinientherapie bei älteren Patienten mit MCL untersucht, und die Ergebnisse waren nicht eindeutig. SHINE ist eine laufende Studie zu Ibrutinib plus Bendamustin/Rituximab (BR) im Vergleich zu BR für die Behandlung von neu diagnostiziertem MCL im Stadium II-IV (N = 523) mit dem primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS). Bei Patienten mit einem Ansprechen nach 6 Zyklen wurde die Behandlung mit Rituximab plus Ibrutinib (oder Placebo) für maximal 12 zusätzliche Dosen Rituximab fortgesetzt; Ibrutinib (oder Placebo) wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten fortgesetzt. BR ist in den Vereinigten Staaten und weltweit ein gängiger Behandlungsansatz für MCL.

Bemerkenswert ist, dass das Durchschnittsalter 71 Jahre betrug, es handelte sich also um eine ältere MKL-Population. Die Ergebnisse zeigten, dass das mediane PFS bei zusätzlicher Gabe von Ibrutinib zu BR um 2,3 Jahre länger war, nämlich 80,6 Monate gegenüber 52,9 Monaten mit BR plus Placebo (HR: 0,75; P = 0,01). Betrachtet man jedoch die PFS-Kurven und die Meilensteinzeitpunkte, so scheint der PFS-Unterschied weniger ausgeprägt zu sein, mit einem Unterschied von etwa 10 % zwischen den beiden Studienarmen bei einer Nachbeobachtungszeit von 3, 4 und 5 Jahren. Nach 5 Jahren waren etwa 50 % der Patienten in der Kontrollgruppe in Remission, gegenüber etwa 60 % derer, die Ibrutinib erhielten. Die Ansprechraten waren mit 89,7 % für BR plus Ibrutinib gegenüber 88,5 % für BR plus Placebo sehr ähnlich. Darüber hinaus gab es keinen signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben (OS): Der Medianwert wurde in keiner der beiden Gruppen erreicht, und nach 84 Monaten lag die OS-Rate bei 57 % mit Placebo gegenüber 55 % mit Ibrutinib. Ibrutinib führt zu einer gewissen Toxizität, einschließlich vermehrter Blutungen, Vorhofflimmern, Bluthochdruck, Arthralgien und Infektionen.

Werden die Daten also die Praxis verändern? Ich denke, dass diese Studie offen für Interpretationen ist, und die Fachleute im Gesundheitswesen unterschiedlicher Meinung sein werden, wie sie die Erkenntnisse in ihre Praxis einfließen lassen. Die Studie beeinflusst definitiv die Praxis. Ich könnte mir vorstellen, dass einige Ibrutinib in die Erstlinienbehandlung einbeziehen werden, wenn diese Therapie zugelassen wird, wovon ich aufgrund der Daten ausgehe. Es ist zwar gut, diese Option zu haben, aber es ist eine Situation, in der es keinen OS-Vorteil gibt, und der PFS-Vorteil bringt das Risiko zusätzlicher Toxizität mit sich. Darüber hinaus könnte der Einsatz der BTK-Hemmung in der Erstlinientherapie den Einsatz als Zweitlinientherapie ausschließen; einige Mediziner, darunter auch ich, ziehen es möglicherweise vor, sie für Patienten mit einem Rückfall zu reservieren. Ich würde dies mit der Gabe von Rituximab bei follikulärem Lymphom vergleichen– ob Sie sich dafür entscheiden oder nicht, beides ist in Ordnung. Es gibt Vor- und Nachteile, die mit dem Patienten besprochen werden sollten, zusammen mit seinen Zielen und Präferenzen.

Eine Frage ist, wie viel des Nutzens auf Ibrutinib zurückgeht – ich schätze, sehr wenig, wenn man bedenkt, wie gut die Kontrollgruppe nach 5 Jahren abgeschnitten hat. Es wäre interessant zu sehen, ob Ibrutinib plus Rituximab allein nach 5 Jahren in der gleichen Patientenpopulation genauso gut anschlagen würde. Die laufende Phase-III-Studie MANGROVE (NCT04002297) vergleicht Zanubrutinib plus Rituximab mit BR bei zuvor unbehandeltem MCL, es sollte also in einigen Jahren eine Antwort geben.

CLL: CAPTIVATE

Dr. Brad S. Kahl:
Kommen wir nun zur CLL und betrachten die aktualisierten Ergebnisse, die Wierda und Kollegen aus der Kohorte mit fester Behandlungsdauer (FD) der randomisierten Phase-II-Studie CAPTIVATE zur Erstbehandlung mit Ibrutinib, gefolgt von Ibrutinib plus Venetoclax bei CLL/kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) präsentiert haben. CAPTIVATE ist unterteilt in eine Kohorte mit randomisierter Therapie bei minimaler Resterkrankung (MRD) und eine FD-Kohorte. In der primären Analyse der FD-Kohorte erreichte die Studie ihren primären Endpunkt mit einer vollständigen Ansprechrate (CR)/CR mit unvollständiger Knochenmarkserholung von 56 %. Dr. Mato, würden Sie das auf der Jahrestagung der ASCO 2022 vorgestellte Update näher erläutern?

Dr. Anthony Mato, MSCE:
Auf der Jahrestagung der ASCO 2022 wurden 3-Jahres-Folgedaten aus der FD-Kohorte von CAPTIVATE vorgelegt. Das Studiendesign spiegelt den aktuellen Trend in der CLL-Therapie wider, von der kontinuierlichen Verabreichung zu einem FD-Schema überzugehen, was sowohl auf den Wunsch der Patienten, die Therapie zu beenden, als auch auf die Behandlungskosten zurückzuführen ist. Die Anwendung von intermittierenden Behandlungsschemata oder Behandlungsferien mit langen Remissionsdauern kann sich ebenfalls auf die Resistenzmechanismen auswirken.

In der FD-Kohorte war das Durchschnittsalter mit 60 Jahren relativ jung, und viele Patienten zeigten schlechte Risikomerkmale (z. B. 17 % mit del[17p]/TP53-Mutation, 13 % mit del[17p], 18 % mit del[11q] und 56 % mit nicht mutiertem IGHV). Von besonderem Interesse ist, dass Patienten mit del(17p)/TP53-Mutation (n = 27) und Patienten mit nicht mutiertem IGHV (n = 89) eine Gesamtansprechrate (ORR) von 97 % aufwiesen, einschließlich CRs bei mehr als der Hälfte der Patienten. Die MRD-Ergebnisse waren jedoch im Vergleich zu Kombinationen wie Venetoclax und Obinutuzumab wenig zufriedenstellend; die 3-Monats-Nachbehandlungsrate von MRD <10^-4 (nicht nachweisbare MRD) betrug nur 57 %, die 12 Monate nach der Behandlung auf 43 % sank. Die meisten würden sagen, dass das Erreichen einer nicht nachweisbaren MRD entweder im peripheren Blut oder im Knochenmark der Richtung für die Entwicklung einer zeitlich begrenzten Therapie entspricht. Obwohl dies keine so tiefe Remission war, wie ich erwartet hätte, waren es doch dauerhafte Remissionen, und nach drei Jahren war der Median des PFS in keiner Population erreicht worden. Auffällig ist, dass in der del(17p)-Population mehr Progressionsereignisse beobachtet wurden als erwartet.

Die Hoffnung für das FD-Schema mit einem Ibrutinib-haltigen Programm bestand darin, die mit Venetoclax und Obinutuzumab beobachtete Wirksamkeit zu verbessern, aber angesichts der Progressionen in der del(17p)-Population scheint die Lehre vielmehr zu sein, dass Patienten mit CLL mit geringem Risiko eine kontinuierliche Therapie benötigen, unabhängig davon, welcher Ansatz gewählt wird. Bemerkenswert ist, dass das Gesamtüberleben der Patienten in beiden Gruppen ähnlich war und es nur sehr wenige Todesfälle gab.

Von 11 auswertbaren Patienten, die nach FD Ibrutinib/Venetoclax einen Progress erlitten und mit einer Ibrutinib-Monotherapie weiterbehandelt wurden, erreichten 10 ein partielles Ansprechen (PR). Der andere Aspekt hier ist die Wiederbehandlung. Nach 15 Monaten Therapie wird die Behandlung beendet. Was tut man, wenn es eine Progression gibt? Sind die Patienten empfindlich gegenüber anderen Therapien? Dies ist eine wichtige Frage, und aus diesem Datensatz geht hervor, dass die Patienten bei einem Fortschreiten der Krankheit Ibrutinib erhalten könnten. Obwohl es sich um eine kleine Zahl handelt, haben fast alle Patienten, die auswertbare Ergebnisse in Bezug auf ein Ansprechen zeigten, auf Ibrutinib angesprochen.

Zur Erinnerung: Es handelt sich um eine nicht-randomisierte Studie. Wir können nicht Ibrutinib plus Venetoclax mit Ibrutinib oder Ibrutinib plus Obinutuzumab vergleichen. Wir haben diesen Datensatz in einer jungen Bevölkerung für sich allein stehen. In der GLOW-Studie wird ebenfalls Ibrutinib plus Venetoclax gegeben, aber in einer älteren, weniger fitten Population mit einer Chlorambucil-basierten Behandlung als Vergleichsmedikation, was wohl kein relevanter Kontrollarm mehr ist. Wenn wir uns die unerwünschten Ereignisse in der GLOW-Studie bei älteren, weniger fitten Patienten ansehen, scheint es mehr davon zu geben als bei einer Behandlung mit Venetoclax plus Obinutuzumab zum Beispiel. Die Frage ist nun, ob diese Erkenntnisse den Behandlungsstandard bei jungen, fitten Patienten gegenüber älteren Patienten beeinflussen werden. Dr. Kahl, was ist Ihre Meinung zu dieser Studie?

Dr. Brad S. Kahl:
Ich bin sehr daran interessiert, weitere Daten zu zeitlich begrenzten neuen Kombinationen bei CLL zu sehen. Wie Sie wissen wurde Venetoclax plus Obinutuzumab zugelassen, Venetoclax plus Ibrutinib jedoch nicht. Ich denke, es wird innerhalb eines Jahres eine Zulassung durch die FDA auf Basis der GLOW- und der CAPTIVATE-Studie geben. Sehen wir uns nun eine Frühphasenstudie mit einem vielversprechenden neuen Antikörper, Zilovertamab, an.

Phase-I/II-Studie: Zilovertamab

Dr. Anthony Mato, MSCE:
ROR1 ist ein onko-embryonaler Tyrosinkinase-ähnlicher Rezeptor, der in hämatologischen malignen Erkrankungen wie CLL, MCL und Marginalzonen-Lymphomen in hohem Maße wieder exprimiert wird, nicht aber in normalem Erwachsenengewebe. Zilovertamab (ehemals Cirmtuzumab) ist ein Anti-ROR1-Antikörper, der sich an die extrazelluläre Domäne von ROR1 bindet und so das Tumorwachstum hemmt. Auf der Jahrestagung ASCO 2022 berichteten Lee und Kollegen über die klinischen Ansprech- und Sicherheitsergebnisse einer kleinen Phase-I/II-Studie mit Zilovertamab und Ibrutinib bei Patienten mit therapienaiver oder rezidivierter/refraktärer CLL/SLL oder rezidivierter/refraktärer MCL (vorheriger BTK-Inhibitor bei MCL erlaubt). Bei den Kohorten zur Dosisfindung und Dosissteigerung der Teile 1 und 2 erhielten 33 Patienten mit MCL und 34 mit CLL Zilovertamab plus Ibrutinib; in Teil 3, wurden 28 Patienten mit CLL randomisiert, die Zilovertamab plus Ibrutinib bzw. Ibrutinib allein erhielten. Dieses Studiendesign ist vor allem darauf ausgerichtet, Informationen zur Sicherheit zu sammeln, soll aber auch dazu beitragen, zu bestimmen, ob diese neuartige Wirkstoffkombination einen klinischen Vorteil gegenüber Ibrutinib allein aufweist.

Bei diesen frühen Analysen ist die Kombination offenbar gut verträglich, mit Toxitäten, wie sie entsprechend anderer Studien zu BTK-Inhibitoren und Antikörpern zu erwarten sind. In den Teilen 1 und 2 wurden wenige unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4 sowohl bei MCL als auch bei CLL gemeldet, aber es traten 4 Fälle von Müdigkeit des Grades ≥ 3 in der MCL-Gruppe und 7 Fälle von Bluthochdruck des Grades ≥3 in der CLL-Gruppe auf. Auffällig ist, dass in der Dosisfindungs- und Dosissteigerungsphase bei mehr als 65 % der Patienten in der MCL-Gruppe und bei fast 75 % in der CLL-Gruppe eine Abnahme der Blutplättchen und des Hämoglobins festgestellt wurde, aber nur sehr wenige erreichten einen Grad ≥3. Mit dem Einschränkung, dass die Zahl der Patienten sehr gering ist, wurden auch in der randomisierten Phase II ähnliche Raten von behandlungsbedingten Nebenwirkungen beobachtet.

In dem randomisierten Teil der Studie erreichten 15 von 16 CLL-Patienten aus der Gruppe, die Zilovertamab plus Ibrutinib erhielt, eine PR, eine ORR von 93.8 %, verglichen mit 7 von 7 aus der Gruppe, die nur Ibrutinib erhielt, also eine ORR von 100 %. Im Gegensatz dazu erreichte die MCL-Gruppe in den früheren Teilen 1 und 2 eine ORR von 85,2 % (23/27), davon 40,7 % mit CR und 44,4 % mit PR. Die mittlere Ansprechdauer betrug bei MCL 34,1 Monate und war zum Zeitpunkt des Datenschnitts sowohl in der Zilovertamab plus Ibrutinib- als auch in der Ibrutinib-Gruppe bei CLL in Teil 3 noch nicht erreicht. Das mittlere PFS in der MCL-Gruppe betrug 35,9 Monate, was im Vergleich zu historischen Daten für die Ibrutinib-Monotherapie günstig ist, und wurde in der CLL-Gruppe nicht erreicht. Ein günstiges PFS wurde bei stark vorbehandelten Patienten beobachtet, einschließlich der Patienten in den Untergruppen des Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index mit höherem Risiko und der Patienten mit TP53-Mutationen. Das mediane OS wurde weder bei MCL noch bei CLL oder mit der Kombination im Vergleich zu Ibrutinib allein erreicht. Insgesamt unterscheiden sich die Ansprechraten nicht übermäßig davon, was ich mit Ibrutinib allein bei CLL erwarten würde, und auch nicht so sehr von dem, was ich mit Ibrutinib plus einer Anti-CD20–gerichteten Therapie bei früheren Therapielinien erwarten würde. Ich glaube, dass dieses Medikament zum jetzigen Zeitpunkt eher für MCL als für CLL geeignet ist, aber es ist noch sehr früh in der klinischen Entwicklung. Die Toxizitäten scheinen kein einschränkender Faktor zu sein.

Dr. Brad S. Kahl:
Ich bin auch der Meinung, dass Zilovertamab in diesen frühen Daten ein großes Potenzial hat, und ich freue mich auf eine größere randomisierte Studie, um den Nutzen zu klären.

Ausblick

Dr. Brad S. Kahl:
Dr. Mato, Sie waren intensiv an der Entwicklung des BTK-Inhibitors der dritten Generation, Pirtobrutinib, beteiligt. Ich habe selbst begonnen, es bei MCL-Studien zu verwenden. Wie schätzen Sie das Potenzial von Pirtobrutinib bei CLL und MCL ein?

Dr. Anthony Mato, MSCE:
Ich glaube, dass dieses Medikament ein großes Potenzial bei rezidivierter/refraktärer CLL hat. In die Phase-I/II-Studie BRUIN zu Pirtobrutinib wurden mehr als 250 Patienten mit CLL aufgenommen, die zuvor mit einem kovalenten BTK-Inhibitor behandelt worden waren. Es mangelt an wirksamen Standardbehandlungen für bereits behandelte CLL; in dieser Studie wurde bei fast 70 % dieser Patienten ein Ansprechen beobachtet. Darüber hinaus wurde das mediane PFS noch nicht erreicht, und nur 1 % der Patienten brach die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab. Bei MCL scheinen die Remissionen weniger dauerhaft zu sein, aber sie sind immer noch beeindruckend in einer Population, die bereits mit BTK-Inhibitoren behandelt wurde und für die es nicht viele gute Optionen gibt. Mit minimalen Nebenwirkungen scheint dieses Medikament ein großartiger Baustein für eine Kombinationstherapie zu sein, und der Weg zu früheren CLL-Behandlungslinien wird in Abhängigkeit von den laufenden randomisierten Studien festgelegt werden.

Dr. Brad S. Kahl:
Welche anderen Ansätze gibt es derzeit, die Ihrer Meinung nach für die Behandlung der CLL wichtig werden könnten?

Dr. Anthony Mato, MSCE:
Zur Zeit gibt es spannende Erstlinienstudien, die Teilnehmer aufnehmen, darunter die Phase-III-Studie CLL17 zu Ibrutinib-Monotherapie vs. FD Venetoclax plus Obinutuzumab vs. FD Ibrutinib plus Venetoclax bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL (NCT04608318). In diese große Studie werden fast 900 Patienten aufgenommen, und sie wird nicht vor 2027 abgeschlossen sein. Eine andere wichtige laufende Studie ist die Phase-III-Studie MAJIC zu Acalabrutinib plus Venetoclax vs. Venetoclax plus Obinutuzumab bei zuvor unbehandelten Patienten mit CLL/SLL (geschätzte Anzahl = 600); der primäre Abschluss wird im Jahr 2029 (NCT05057494) sein. Diese Studien erscheinen mir bemerkenswert, weil sie relevante, moderne Komparatoren verwenden. Diese beiden Studien dürften wesentlich dazu beitragen, die Therapiewahl für Patienten mit CLL mit niedrigem Risiko zu beeinflussen.

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